トリメチルアミン尿に苦しむ日本人被験者に関連するヒトフラビン含有モノオキシゲナーゼ3遺伝子の新しいバリアントとハプロタイプ

1。人間のフラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）は、白人、アフリカ人、アジア人を含むいくつかの民族グループで多型です。一部のFMO3バリアントは、障害トリメチルアミン尿に関連しています。2。現在の研究では、尿路表現型アッセイの結果を使用して、自己報告されたトリメチルアミン尿症を伴う787人の日本人ボランティアのトリメチルアミンN-酸化に関して、FMO3代謝能力が85％未満の63人の被験者を特定しました。FMO3活性が低下した63人の被験者をスクリーニングし、詳細に調査して、新しいFMO3バリアントを特定しました。3。新しい単一ヌクレオチド置換バリアント/ハプロタイプp。（pro282leu）、p。leu473pro）]、p。4.大腸菌膜で組換えられたこれらのバリアントFMO3タンパク質は、トリメチルアミンに対するN-酸素化活性の減少を示しました（VMAX/km <40％の野生型）。5. 6つの新しいバリアントおよび/またはハプロタイプの対立遺伝子頻度は低かったが、現在の結果は、これらの新しいミスセンスFMO3バリアントまたはp。（Cys197ter）やpArg205Cys）この自己報告された日本のトリメチルアミン尿コホートに高く見られることは、トリメチルアミンのN-酸素化に関してFMO3活性を低下させた可能性があります。

1. Flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) in humans is polymorphic in several ethnic groups, including Caucasians, Africans and Asians. Some FMO3 variants are associated with a disorder trimethylaminuria. 2. In the current study, we used the results from urinary phenotyping assays to identify 63 subjects with <85% FMO3 metabolic capacity with respect to trimethylamine N-oxidation among 787 Japanese volunteers with self-reported trimethylaminuria. The 63 subjects with reduced FMO3 activity were screened and investigated in detail to identify novel FMO3 variants. 3. Homozygous or heterozygous individuals for new single nucleotide substitution variants/haplotypes p.(Pro282Leu), p.[(Glu158Lys; Glu308Gly; Thr329Ala)], p.[(Glu158Lys; Glu308Gly; Asp429Gly)], p.[(Val257Met; Leu473Pro)], p.[(Glu158Lys; Glu308Gly; Ile441Thr)], and p.[(Arg205Cys; Gly503Arg)] were identified in six proband subjects and their family members after pedigree analyses. 4. These variant FMO3 proteins recombinantly expressed in Escherichia coli membranes exhibited decreased N-oxygenation activities toward trimethylamine (Vmax/Km < 40% that of the wild-type). 5. Although the allele frequencies of the six new variants and/or haplotypes were low, the present results indicated that individuals homozygous or heterozygous for any of these novel missense FMO3 variants or known nonsense mutations such as p.(Cys197Ter) or p.(Arg205Cys) highly found in this self-reported Japanese trimethylaminuria cohort may have reduced FMO3 activity with respect to the N-oxygenation of trimethylamine.