リコフラボノールは、BACE1リン酸化を増加させることによりAβ分泌を減少させ、BACE1分解を促進します

範囲：以前の研究では、グリシルリザウラレンシスフィッシュ抽出物（GUE）は、β部位アプリ切断酵素1（BACE1）転写を阻害することによりAβ分泌を阻害し、活性化合物セミリコイソフラボンB（SB）およびリコフラボノール（LF）をAβ分泌を阻害しました。SBはGUEと同じメカニズムに対応しますが、LFには異なるメカニズムがあります。この研究では、LFによるAβの根底にある阻害のメカニズムが調査されています。 方法と結果：Aβ、SAPPα、およびSAPPβ分泌に対するLFの効果はELISAによって評価され、BACE1発現に対するLFの効果はウエスタンブロッティングによって検出されます。Aβの分泌に対するLFの効果は、BACE1タンパク質分解の促進によるものであり、AβおよびBACE1の発現に対するLFの効果は、リソソーム阻害剤クロロキンとの共同治療後に減衰することがわかっています。その後の機械的研究では、LFがBACE1リン酸化を増加させて、ADPリボシル化因子結合タンパク質1および3（GGA1およびGGA3）との相互作用を増加させ、最終的に分解のためにリソソームへのBACE1送達を促進することがわかっています。 結論：この研究は、BACE1リン酸化誘導因子LFがBACE1の人身売買を調節し、BACE1の分解を促進し、最終的にAβ分泌を減少させることを実証する最初の研究です。

SCOPE: In the previous study, Glycyrrhiza uralensis Fisch extract (GUE) inhibited Aβ secretion by inhibiting β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) transcription, and the active compounds semilicoisoflavone B (SB) and licoflavonol (LF) inhibited Aβ secretion. SB corresponds to the same mechanism as GUE, but LF has a different mechanism. In this study, the mechanism underlying inhibition of Aβ by LF is investigated. METHODS AND RESULTS: The effects of LF on Aβ, sAPPα, and sAPPβ secretion are evaluated by ELISA, and the effect of LF on BACE1 expression is detected by western blotting. It is found that the effect of LF on Aβ secretion is due to promotion of BACE1 protein degradation, and that the effect of LF on Aβ and BACE1 expression is attenuated after cotreatment with the lysosome inhibitor chloroquine. In a subsequent mechanistic study, it is found that LF increases BACE1 phosphorylation to increase its interactions with ADP ribosylation factor-binding proteins 1 and 3 (GGA1 and GGA3, respectively) and eventually facilitate BACE1 delivery to lysosomes for degradation. CONCLUSION: This study is the first to demonstrate that the BACE1 phosphorylation inducer LF can modulate BACE1 trafficking and lead to facilitating degradation of BACE1, eventually decreasing Aβ secretion.