神経発達障害における翻訳伸長因子EEF1サブユニットの役割

マルチサブユニットEEF1複合体は、de novoタンパク質合成において重要な役割を果たします。複合体の中心機能成分はEEF1Aであり、これは相互発現パターンを持つ2つの独立したエンコードされたバリアントとして発生します。EEF1A1は広く発現していますが、EEF1A2はニューロンと筋肉でのみ見られます。EEF1A2、EEF1A2をコードする遺伝子のヘテロ接合変異は、最近てんかん、自閉症、および知的障害を引き起こすことが示されています。EEF1複合体の残りのサブユニット、EEF1Bα、EEF1Bδ、EEF1Bγ、およびValyl-TRNAシンテターゼ（VARS）は、EEF1AのGTP交換因子を形成し、ハウスキーピングの役割に沿って遍在するように表現されます。しかし、これらのサブユニットEEF1B2（EEF1Bα）、EEF1D（EEF1Bδ）、およびVARS（Valyl-TRNAシンテターゼ）をコードする遺伝子の変異も、神経発達障害の原因として同定されています。このレビューでは、各遺伝子の正常な変動の程度と比較して、これまでに特定された変異、およびタンパク質の機能とそのアイソフォームに対する変異の予測結果と比較して説明します。神経発達におけるタンパク質合成の役割の文脈における突然変異の影響の可能性について説明します。

The multi-subunit eEF1 complex plays a crucial role in de novo protein synthesis. The central functional component of the complex is eEF1A, which occurs as two independently encoded variants with reciprocal expression patterns: whilst eEF1A1 is widely expressed, eEF1A2 is found only in neurons and muscle. Heterozygous mutations in the gene encoding eEF1A2, EEF1A2, have recently been shown to cause epilepsy, autism, and intellectual disability. The remaining subunits of the eEF1 complex, eEF1Bα, eEF1Bδ, eEF1Bγ, and valyl-tRNA synthetase (VARS), together form the GTP exchange factor for eEF1A and are ubiquitously expressed, in keeping with their housekeeping role. However, mutations in the genes encoding these subunits EEF1B2 (eEF1Bα), EEF1D (eEF1Bδ), and VARS (valyl-tRNA synthetase) have also now been identified as causes of neurodevelopmental disorders. In this review, we describe the mutations identified so far in comparison with the degree of normal variation in each gene, and the predicted consequences of the mutations on the functions of the proteins and their isoforms. We discuss the likely effects of the mutations in the context of the role of protein synthesis in neuronal development.