肝硬変および胃食道静脈瘤のある成人向けのカルベディロール対伝統的な非選択的ベータ遮断薬

背景：非選択的ベータ遮断薬は、肝硬変、門脈高血圧症、胃食道静脈瘤のある人の出血の予防に推奨されます。Carvedilolは、追加の固有のalpha1ブロッキング効果を備えた非選択的ベータ遮断薬であり、門脈圧を減らし、したがって、上部胃腸出血のリスクを減らす際に、従来の非選択的ベータ遮断薬よりも優れている可能性があります。 目的：肝硬変および胃食道静脈瘤の成人の従来の非選択的ベータ遮断薬と比較して、カルベディロールの有益で有害な影響を評価する。 検索方法：Cochrane Hepato-Biliaryの制御試験登録簿、コクラン中央登録対照試験（中央）、Medline、Embase、Lilacs、および科学引用インデックスを手動検索と組み合わせました。最後の検索アップデートは2018年5月8日でした。 選択基準：出版ステータス、盲検化、または言語に関係なく、カルベディロールと従来の非選択的ベータ遮断薬を比較するランダム化臨床試験を含めました。肝硬変および検証された胃食道静脈瘤の成人における上部胃腸出血の原発性および二次予防を評価する試験を含めました。 データの収集と分析：3人のレビュー著者（AZ、RJ、LH）、独立して抽出されたデータ。主要な結果測定は、死亡率、上部胃腸出血、深刻な有害事象でした。メタ分析を引き受け、リスク比（RR）または平均差（MD）を使用して結果を提示しました。コクラン肝胆汁ドメインとグレードのある証拠の質を使用して、バイアス制御を評価しました。 主な結果：11の試験が包含基準を満たしました。ある試験では、臨床結果が報告されませんでした。分析には、810人の参加者が肝硬変と食道静脈瘤を伴う810人の参加者を含む残りの10の無作為化臨床試験を含めました。介入比較は、カルベジロール対プロプラノロール（9回の試験）、またはナドロール（1回の試験）でした。6つの試験では短い期間（平均6（範囲1〜12）週）でしたが、4つはより長い期間（13.5（6〜30）月）でした。3つの試験で一次予防を評価しました。3つの評価された二次予防。一方、4人は一次予防と二次予防の両方を評価しました。すべての試験を「バイアスのリスクが高い」と分類しました。507人の参加者を含む7つの試験から死亡データを収集しました。これらの4つにイベントは発生しませんでした。Carvedilolを投与された254人の参加者のうち16人、プロプラノロールまたはナドロールを投与された253人の参加者のうち19人が死亡しました（RR 0.86、95％CI 0.48〜1.53; I2 = 0％、低品質の証拠）。カルベディロールと従来の非選択的ベータ遮断薬と上部消化管出血のリスクとの間に違いはないように見えました（RR 0.77、95％CI 0.43〜1.37; 810参加者; 10試験; I2 = 45％、非常に低品質証拠）および深刻な有害事象（RR 0.97、95％CI 0.67〜1.42; 810人の参加者、10回の試験、I2 = 14％、低品質の証拠）。大幅に多くの死亡、上部胃腸出血のエピソード、および長期の試験では深刻な有害事象が発生しましたが、試験期間ごとに、カルベディロールと従来の非選択的ベータブロッカーの間に違いがあるかどうかを判断するのに十分な情報がありませんでした。また、一次または二次予防を評価する試験におけるこれらの介入の影響の違いを検出するための情報が不十分でした。Carvedilolとそのコンパレータとの間の非精力的な有害事象のリスクに違いはないように見えました（RR 0.55、95％CI 0.23〜1.29; 596参加者; 6回の試験; I2 = 88％;非常に低品質の証拠）。カルベディロールの使用は、従来の非選択的ベータブロッカーよりも絶対（MD -1.75 mmHg、95％CI -2.60〜 -0.89; 368人の参加者; 6試験; I2 = 0試験の両方で、従来の非選択的ベータ遮断薬よりも肝静脈圧勾配の大幅な減少と関連していた。％;低品質の証拠）およびパーセンテージ項（MD -8.02％、95％CI -11.49％から-4.55％; 368人の参加者; 6回の試験; I2 = 0％;低品質の証拠）。しかし、十分な血行動態反応を達成できなかった参加者の数の併用の減少は観察しませんでした（RR 0.76、95％CI 0.57〜1.02; 368人の参加者; 6回の試験; I2 = 42％;非常に低品質の証拠）または臨床結果で。 著者の結論：カルベディロールが肝静脈の低下に効果的であるという事実にもかかわらず、死亡率、上部胃腸の出血、深刻または非重視の有害事象に対する、カルベディロールと従来の非選択的ベータ遮断薬の明確な有益または有害な効果はないことを発見しました圧力勾配。しかし、証拠は低品質または非常に低いものであったため、調査結果は不確かです。臨床および血行動態の両方の結果を評価する、適切に駆動され、長期的な二重盲検無作為化臨床試験から追加の証拠が必要です。

BACKGROUND: Non-selective beta-blockers are recommended for the prevention of bleeding in people with cirrhosis, portal hypertension and gastroesophageal varices. Carvedilol is a non-selective beta-blocker with additional intrinsic alpha1-blocking effects, which may be superior to traditional, non-selective beta-blockers in reducing portal pressure and, therefore, in reducing the risk of upper gastrointestinal bleeding. OBJECTIVES: To assess the beneficial and harmful effects of carvedilol compared with traditional, non-selective beta-blockers for adults with cirrhosis and gastroesophageal varices. SEARCH METHODS: We combined searches in the Cochrane Hepato-Biliary's Controlled Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, LILACS, and Science Citation Index with manual searches. The last search update was 08 May 2018. SELECTION CRITERIA: We included randomised clinical trials comparing carvedilol versus traditional, non-selective beta-blockers, irrespective of publication status, blinding, or language. We included trials evaluating both primary and secondary prevention of upper gastrointestinal bleeding in adults with cirrhosis and verified gastroesophageal varices. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Three review authors (AZ, RJ and LH), independently extracted data. The primary outcome measures were mortality, upper gastrointestinal bleeding and serious adverse events. We undertook meta-analyses and presented results using risk ratios (RR) or mean differences (MD), both with 95% confidence intervals (CIs), and I2 values as a marker of heterogeneity. We assessed bias control using the Cochrane Hepato-Biliary domains and the quality of the evidence with GRADE. MAIN RESULTS: Eleven trials fulfilled our inclusion criteria. One trial did not report clinical outcomes. We included the remaining 10 randomised clinical trials, involving 810 participants with cirrhosis and oesophageal varices, in our analyses. The intervention comparisons were carvedilol versus propranolol (nine trials), or nadolol (one trial). Six trials were of short duration (mean 6 (range 1 to 12) weeks), while four were of longer duration (13.5 (6 to 30) months). Three trials evaluated primary prevention; three evaluated secondary prevention; while four evaluated both primary and secondary prevention. We classified all trials as at 'high risk of bias'. We gathered mortality data from seven trials involving 507 participants; no events occurred in four of these. Sixteen of 254 participants receiving carvedilol and 19 of 253 participants receiving propranolol or nadolol died (RR 0.86, 95% CI 0.48 to 1.53; I2 = 0%, low-quality evidence). There appeared to be no differences between carvedilol versus traditional, non-selective beta-blockers and the risks of upper gastrointestinal bleeding (RR 0.77, 95% CI 0.43 to 1.37; 810 participants; 10 trials; I2 = 45%, very low-quality evidence) and serious adverse events (RR 0.97, 95% CI 0.67 to 1.42; 810 participants; 10 trials; I2 = 14%, low-quality evidence). Significantly more deaths, episodes of upper gastrointestinal bleeding and serious adverse events occurred in the long-term trials but there was not enough information to determine whether there were differences between carvedilol and traditional, non-selective beta-blockers, by trial duration. There was also insufficient information to detect differences in the effects of these interventions in trials evaluating primary or secondary prevention. There appeared to be no differences in the risk of non-serious adverse events between carvedilol versus its comparators (RR 0.55, 95% CI 0.23 to 1.29; 596 participants; 6 trials; I2 = 88%; very low-quality evidence). Use of carvedilol was associated with a greater reduction in hepatic venous pressure gradient than traditional, non-selective beta-blockers both in absolute (MD -1.75 mmHg, 95% CI -2.60 to -0.89; 368 participants; 6 trials; I2 = 0%; low-quality evidence) and percentage terms (MD -8.02%, 95% CI -11.49% to -4.55%; 368 participants; 6 trials; I2 = 0%; low-quality evidence). However, we did not observe a concomitant reduction in the number of participants who failed to achieve a sufficient haemodynamic response (RR 0.76, 95% CI 0.57 to 1.02; 368 participants; 6 trials; I2 = 42%; very low-quality evidence) or in clinical outcomes. AUTHORS' CONCLUSIONS: We found no clear beneficial or harmful effects of carvedilol versus traditional, non-selective beta-blockers on mortality, upper gastrointestinal bleeding, serious or non-serious adverse events despite the fact that carvedilol was more effective at reducing the hepatic venous pressure gradient. However, the evidence was of low or very low quality, and hence the findings are uncertain. Additional evidence is required from adequately powered, long-term, double-blind, randomised clinical trials, which evaluate both clinical and haemodynamic outcomes.