NVR 3-778の前臨床特性、B型肝炎ウイルスに対するクラス初のカプシド組み立て変調器

NVR 3-778は、B型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者の抗ウイルス活性を実証した最初のCapSIDアセンブリモジュレーター（CAM）です。NVR 3-778は、HEPG2.2.15細胞で0.40 µMの平均抗ウイルス50％有効濃度（EC50）を持つ感染性HBV DNA含有ウイルス粒子の生成を阻害しました。NVR 3-778の抗ウイルス性プロファイルは、汎ゼノ型の抗ウイルス活性と、HBV複製のヌクレオ（T）IDE阻害剤による交差耐性の欠如を示しています。in vitroでのNVR 3-778とヌクレオ（T）IDEアナログの組み合わせは、添加剤または相乗抗ウイルス活性をもたらしました。コアタンパク質のダイマーダイマー界面の疎水性ポケット内の変異は、NVR 3-778に対する耐性を付与する可能性があります。これは、化合物がコアに結合し、カプシドアセンブリを誘導する能力と一致しています。Coreを標的とすることにより、NVR 3-778は、プレゲノムRNAカプシス化、ウイルス複製、およびHBV DNAおよびHBV RNA含有粒子の産生を阻害します。NVR 3-778は、HBV DNAに対して0.81 µmのEC50値があり、HBV抗原および細胞内HBV RNAの産生に対して3.7〜4.8 µMのEC50値を持つ原発性ヒト肝細胞におけるde novo感染とウイルス複製も阻害しました。NVR 3-778は、動物種で好ましい薬物動態と安全性を示し、100 µMを超える血清レベルをマウスで達成できるようにし、したがって、in vivo 3-778の全体的な前臨床プロファイルをin vivoで有効性研究を可能にします。HBV感染患者の安全性、薬物動態、および抗ウイルス活性のさらなる評価をサポートします。

NVR 3-778 is the first capsid assembly modulator (CAM) that has demonstrated antiviral activity in hepatitis B virus (HBV)-infected patients. NVR 3-778 inhibited the generation of infectious HBV DNA-containing virus particles with a mean antiviral 50% effective concentration (EC50) of 0.40 µM in HepG2.2.15 cells. The antiviral profile of NVR 3-778 indicates pan-genotypic antiviral activity and a lack of cross-resistance with nucleos(t)ide inhibitors of HBV replication. The combination of NVR 3-778 with nucleos(t)ide analogs in vitro resulted in additive or synergistic antiviral activity. Mutations within the hydrophobic pocket at the dimer-dimer interface of the core protein could confer resistance to NVR 3-778, which is consistent with the ability of the compound to bind to core and to induce capsid assembly. By targeting core, NVR 3-778 inhibits pregenomic RNA encapsidation, viral replication, and the production of HBV DNA- and HBV RNA-containing particles. NVR 3-778 also inhibited de novo infection and viral replication in primary human hepatocytes with EC50 values of 0.81 µM against HBV DNA and between 3.7 and 4.8 µM against the production of HBV antigens and intracellular HBV RNA. NVR 3-778 showed favorable pharmacokinetics and safety in animal species, allowing serum levels in excess of 100 µM to be achieved in mice and, thus, enabling efficacy studies in vivo The overall preclinical profile of NVR 3-778 predicts antiviral activity in vivo and supports its further evaluation for safety, pharmacokinetics, and antiviral activity in HBV-infected patients.