ヒト化されたセレブロンマウスは、免疫調節薬の2つの異なる治療経路を明らかにしました

レナリドマイドやポマリドマイドなどのサリドマイド誘導体を含む免疫調節薬（IMIDS）は、いくつかの造血悪性腫瘍および自己免疫/炎症性疾患において治療上の利点を提供します。しかし、イミド作用の基質受容体であるマウスセレブロン（CRBN）は、IMIDの治療効果の一部に耐性があるため、マウス疾患モデルのIMID作用メカニズムを研究することは困難です。この困難を克服するために、ヒト化されたセレブロン（CRBNI391V）マウスを生成し、マウス生理学的セットアップで複雑な作用メカニズムを解明する動物モデルを提供しました。現在の研究では、IMIDSの標的基質であるIKZF1およびCK-1αに対する分解効果を調査しました。レナリドマイドやポマリドマイドに耐性のあるWTマウスとは異なり、CRBNI391VマウスのTリンパ球は、より高いIKZF1およびCK-1αタンパク質分解で反応しました。さらに、IMIDは、CRBNI391VマウスのIL-2の増加をもたらしましたが、WTグループでは増加しませんでした。また、サリドマイド誘導体FPFT-2216をテストしました。これは、IKZF1タンパク質レベルに向けて阻害効果を示しました。ポマリドマイドとは対照的に、FPFT-2216およびレナリドマイドはCK-1αを分解します。さらに、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎におけるIMIDの潜在的な治療効果を評価しました。WTとヒト化マウスの両方で、レナリドマイドは大腸炎のDSSモデルで有意な治療効果を示したが、ポマリドマイドの効果はあまり顕著ではなかった。したがって、IKZF1およびCK-1αに対するIMIDSの分解効果、およびIL-2のアップレギュレーションはCRBNに依存していますが、炎症性腸疾患のマウスモデルにおけるIMIDの治療効果はCRBN-IMID結合領域独立領域を介して発生します。小道。

Immunomodulatory drugs (IMiDs), including thalidomide derivatives such as lenalidomide and pomalidomide, offer therapeutic benefit in several hematopoietic malignancies and autoimmune/inflammatory diseases. However, it is difficult to study the IMiD mechanism of action in murine disease models because murine cereblon (CRBN), the substrate receptor for IMiD action, is resistant to some of IMiDs therapeutic effects. To overcome this difficulty, we generated humanized cereblon (CRBNI391V) mice thereby providing an animal model to unravel complex mechanisms of action in a murine physiological setup. In our current study, we investigated the degradative effect toward IKZF1 and CK-1α, a target substrate of IMiDs. Unlike WT mice which were resistant to lenalidomide and pomalidomide, T lymphocytes from CRBNI391V mice responded with a higher degree of IKZF1 and CK-1α protein degradation. Furthermore, IMiDs resulted in an increase in IL-2 among CRBNI391V mice but not in the WT group. We have also tested a thalidomide derivative, FPFT-2216, which showed an inhibitory effect toward IKZF1 protein level. As opposed to pomalidomide, FPFT-2216 and lenalidomide degrades CK-1α. Additionally, we assessed the potential therapeutic effects of IMiDs in dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. In both WT and humanized mice, lenalidomide showed a significant therapeutic effect in the DSS model of colitis, while the effect of pomalidomide was less pronounced. Thus, while IMiDs' degradative effect on IKZF1 and CK-1α, and up-regulation of IL-2, is dependent on CRBN, the therapeutic benefit of IMiDs in a mouse model of inflammatory bowel disease occurs through a CRBN-IMiD binding region independent pathway.