L-DOPA/Carbidopaの薬物動態に対する酸化マグネシウムの影響と、モデルベースのシミュレーションによる薬動態変化の評価

背景：酸化マグネシウム（MGO）は、多くの場合、パーキンソン病患者の便秘を改善するために、L-DOPA/Carbidopa（LDCD）と共同処理されます。L-DOPAとMGOの混合は、L-DOPAを分解することが示されています。しかし、人間に関する相互作用研究はありません。LDCDとMGO間の相互作用のメカニズムを提案し、ラットとヒトに関する薬物動態研究を実施しました。MGO治療による薬力学的変化を評価するために、モデルベースのメタ分析（MBMA）を適用しました。 方法：L-DOPAおよび炭酸パの安定性に対するMGOの効果は、in vitro研究で評価されました。ラットと健康なボランティアでMGOとLDCDの薬物動態相互作用研究を実施しました。臨床研究は、非盲検、非ランダム化、単一腕、および2相研究で実施されました。MBMAでは、L-DOPAの集団薬物動態/薬力学モデルを構築し、L-DOPAの薬力学に対するMGO治療の影響を予測しました。 結果：in vitroの結果は、カルビドパがアルカリ性pH条件下で不安定であることを示唆しました。血漿LDCD濃度の減少は、経口-MGO/経口LDCD後に観察されましたが、ラットの経口MGO/i.v.-LDCD治療では観察されず、胃腸管が相互作用部位であることを示唆しています。健全なボランティア研究では、MGOがそれぞれL-DOPAおよびCarbidopaのAUC0-12で35.3および80.9％の有意な減少と関連していることが示されました。モデルベースのシミュレーションにより、MGO治療はL-DOPAの有効性にとって望ましくないことが示唆されました。 結論：これは、人間のLDCDとMGOの間の明確な薬物動態相互作用を示す最初の研究です。L-DOPAの薬力学に対するMGOの影響を確認するためのさらなる調査が必要です。

BACKGROUND: Magnesium oxide (MgO) is often co-prescribed with L-dopa/carbidopa (LDCD) to improve constipation in Parkinson's disease patients. The mixing of L-dopa and MgO has been shown to degrade L-dopa; however, there is no interaction study on humans. We proposed mechanisms for the interaction between LDCD and MgO and conducted pharmacokinetic studies on rats and humans. To assess pharmacodynamic changes with the MgO treatment, we applied a model-based meta-analysis (MBMA). METHODS: The effects of MgO on the stabilities of L-dopa and carbidopa were evaluated in in vitro studies. We conducted pharmacokinetic interaction studies of MgO and LDCD on rats and healthy volunteers. A clinical study was conducted with an open-label, non-randomized, single-arm, and two-phase study. In MBMA, we constructed a population pharmacokinetic/pharmacodynamic model of L-dopa and predicted the effects of the MgO treatment on the pharmacodynamics of L-dopa. RESULTS: In vitro results suggested that carbidopa was unstable under alkaline pH conditions. Reductions in plasma LDCD concentrations were observed after oral-MgO/oral-LDCD, but not in oral-MgO/i.v.-LDCD treatments in rats, suggesting that the gastrointestinal tract is an interaction site. A healthy volunteer study showed that MgO was also associated with significant decreases of 35.3 and 80.9% in the AUC0-12 of L-dopa and carbidopa, respectively. A model-based simulation suggested that the MgO treatment was undesirable for the effectiveness of L-dopa. CONCLUSIONS: This is the first study to show a clear pharmacokinetic interaction between LDCD and MgO in humans. Further investigations to confirm the effects of MgO on the pharmacodynamics of L-dopa are required.