ミトコンドリア内膜タンパク質MPV17は、ミトコンドリアDNAのウラシルの蓄積を防ぐことを防ぎます

ミトコンドリア内膜タンパク質Mpv17は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）枯渇症候群（MDS）に関連する未知の機能のタンパク質です。MPV17機能喪失は、組織特異的なヌクレオチドプールの不均衡をもたらすことが報告されています。これは、葉酸媒介1炭素代謝（FOCM）の状態で発生する可能性がありますが、MPV17はFOCMに直接リンクされていません。FOCMは、核DNA（NUDNA）とmtDNA複製の両方に対して、プリンとチミジル酸ヌクレオチド（例：DTMP）のDE NOVO合成に1炭素単位を提供する代謝ネットワークです。この研究では、MPV17発現の減少がHELA細胞の障害FOCMのマーカーに与える影響を調査しました。MPV17の発現が落ち込んだのは、ミトコンドリア葉酸レベルを43％減少させ、MtDNAでのDTMP合成障害のマーカーであるウラシルレベルを3倍増加させました。ミトコンドリアデノボおよびサルベージ経路DTMP生合成の能力は、MPV17発現の減少によって変化しませんでしたが、MtDNAのウラシルのレベルの上昇は、MPV17欠損細胞ではミトコンドリアDTMPの他の供給源が強化されていることを示唆しました。これらの結果は、MPV17が3番目のDTMPソースを提供することを示しています。これは、潜在的にDTMPをサイトゾルからミトコンドリアに転送してMtDNA合成を維持するトランスポーターとして機能することを示しています。MPV17機能喪失および関連する肝脳のMDは、サイトゾルDTMPプールへのアクセスが不十分であることと、ミトコンドリアの葉酸プールを大幅に削減することにより、ミトコンドリアの障害のある焦点に関連していることを提案します。

Mitochondrial inner membrane protein MPV17 is a protein of unknown function that is associated with mitochondrial DNA (mtDNA)-depletion syndrome (MDS). MPV17 loss-of-function has been reported to result in tissue-specific nucleotide pool imbalances, which can occur in states of perturbed folate-mediated one-carbon metabolism (FOCM), but MPV17 has not been directly linked to FOCM. FOCM is a metabolic network that provides one-carbon units for the de novo synthesis of purine and thymidylate nucleotides (e.g. dTMP) for both nuclear DNA (nuDNA) and mtDNA replication. In this study, we investigated the impact of reduced MPV17 expression on markers of impaired FOCM in HeLa cells. Depressed MPV17 expression reduced mitochondrial folate levels by 43% and increased uracil levels, a marker of impaired dTMP synthesis, in mtDNA by 3-fold. The capacity of mitochondrial de novo and salvage pathway dTMP biosynthesis was unchanged by the reduced MPV17 expression, but the elevated levels of uracil in mtDNA suggested that other sources of mitochondrial dTMP are compromised in MPV17-deficient cells. These results indicate that MPV17 provides a third dTMP source, potentially by serving as a transporter that transfers dTMP from the cytosol to mitochondria to sustain mtDNA synthesis. We propose that MPV17 loss-of-function and related hepatocerebral MDS are linked to impaired FOCM in mitochondria by providing insufficient access to cytosolic dTMP pools and by severely reducing mitochondrial folate pools.