Pax6の親のモザイクは、familial状の変動性を引き起こします：先天性アニリディアおよび微生異性体の遺伝カウンセリングへの影響

PAX6の変異は、いくつかの発達眼疾患に関与しています。これらの障害には、先天性アニリジアおよび微生物類の脊髄形態から前部または後部の分離異常に至るまで、かなりの表現型のばらつきがあります。ここでは、アニリディア、虹彩コロボーマ、または微生物叢のさまざまな世代間眼の発現を持つ3つの家族と、影響を受けていないまたは軽度の罹患した親からのPAX6変異の異常な伝播について説明します。それらはすべて、ゴノソームのモザイク主義の疑いを提起しました。最初に、以前に既知の2つのナンセンス変異と、ターゲットNGSによってPax6のPax6の病原性ミスセンス変異の可能性が1つあることを最初に特定しました。サンガーシーケンスによるその後の分離分析は、父方の血液サンプルにおける非常に可能性の高いモザイクイベントの存在が証明されました。モザイクは、モザイクの父親のいくつかの体性組織における液滴デジタルPCR分析によってさらに確認されました。親サンプルの変異対立遺伝子画分の定量化は、50％から顕著な偏差を示し、細胞型に依存する範囲は12〜29％でした。Gonosomal Mosaicsmは、Mosaicの父親からの精子サンプルの入手可能性のおかげで、家族の1つで明確に確認されました。したがって、この家族の再発リスクは約3分の1と推定されました。これは、親のPAX6モザイクをアニリディアやその他の関連表現型における疾患の再発の原因として確認する最初の報告です。さらに、接合後のモザイクは、アニリディアの頻繁で過小評価されている病原性メカニズムであり、多くの場合、ファミリア内の表現型の変動性を説明することを実証しました。私たちの調査結果は、先天性アニリディアにおける遺伝カウンセリングに大きな意味があるかもしれません。したがって、再発リスクをより正確に評価するために、アニリディアまたは関連する発達眼疾患を伴う新しい散発性症例に対する両親の包括的な遺伝的スクリーニングの重要性を強調します。結論として、体細胞および/またはゴノソームのモザイク主義は、複数の影響を受けた子供にもかかわらず、影響を受けていない親を持つ家族だけでなく、さまざまな表現力、明らかなde novoの症例、さらにはアニリディアや関連する発達の症例さえも説明する遺伝的要因として考慮されるべきです明らかにPAX6変異がないようです。

Mutations in PAX6 are involved in several developmental eye disorders. These disorders have considerable phenotypic variability, ranging from panocular forms of congenital aniridia and microphthalmia to isolated anomalies of the anterior or posterior segment. Here, we describe 3 families with variable inter-generational ocular expression of aniridia, iris coloboma, or microphthalmia, and an unusual transmission of PAX6 mutations from an unaffected or mildly affected parent; all of which raised suspicion of gonosomal mosaicism. We first identified two previously known nonsense mutations and one novel likely pathogenic missense variant in PAX6 in probands by means of targeted NGS. The subsequent segregation analysis by Sanger sequencing evidenced the presence of highly probable mosaic events in paternal blood samples. Mosaicism was further confirmed by droplet digital PCR analysis in several somatic tissues of mosaic fathers. Quantification of the mutant allele fraction in parental samples showed a marked deviation from 50%, with a range between 12 and 29% depending on cell type. Gonosomal mosaicsm was definitively confirmed in one of the families thanks to the availability of a sperm sample from the mosaic father. Thus, the recurrence risk in this family was estimated to be about one-third. This is the first report confirming parental PAX6 mosaicism as a cause of disease recurrence in aniridia and other related phenotypes. In addition, we demonstrated that post-zygotic mosaicism is a frequent and underestimated pathogenic mechanism in aniridia, explaining intra-familial phenotypic variability in many cases. Our findings may have substantial implications for genetic counseling in congenital aniridia. Thus, we also highlight the importance of comprehensive genetic screening of parents for new sporadic cases with aniridia or related developmental eye disease to more accurately assess recurrence risk. In conclusion, somatic and/or gonosomal mosaicism should be taken into consideration as a genetic factor to explain not only families with unaffected parents despite multiple affected children but also variable expressivity, apparent de novo cases, and even uncharacterized cases of aniridia and related developmental eye disorders, apparently lacking PAX6 mutations.