ペリジニンは、非常に強力で膜包埋された二層脂質過酸化の阻害剤です

抗リポ酸化タンパク質機能障害は多くのヒト疾患に関連しており、二重層の脂質過酸化が病因に広く寄与する可能性があることを示唆しています。この膜に局在する化学の小分子阻害剤は、理論的にはそのような疾患のより良い理解および/または治療を可能にする可能性がありますが、現在利用可能な化合物には重要な制限があります。したがって、多くの生物学的質問は未回答のままであり、臨床試験はほとんどがっかりしています。極端な酸化ストレスの環境で成長する微生物によって生成される3つの非定型カロテノイド天然産物の効率的なビルディングブロックベースの合成により有効化されたペリジニンは、リポソームおよび原発性ヒト内皮細胞における非酵素二層脂質過酸化の強力な阻害剤であることがわかりました。また、ペリジニンは、アテローム発生の重要なステップである単球内皮細胞の接着をブロックすることも発見しました。同じMIDAボロン酸ビルディングブロックベースの総合成アプローチを使用して合成された部位特異的に13C標識的な同位体を使用した一連のフロンティアソリッドステートNMR実験は、ペリジニンがPOPC膜の疎水性コアに完全に埋め込まれ、物理的に拡大し、その最大化を最大化することを明らかにしました。標的脂質過酸化反応の部位での有効モル極性。あるいは、広く使用されているカロテノイドアスタキサンチンは著しく強力ではなく、主に包括的に局在することがわかっています。したがって、ペリジニンは、より効果的な生物学的プローブおよび/または治療薬として機能する小分子抗リポ酸化剤の発生のための有望で生物物理学的によく特性化された出発点を表します。

Antilipoperoxidant protein dysfunction is associated with many human diseases, suggesting that bilayer lipid peroxidation may contribute broadly to pathogenesis. Small molecule inhibitors of this membrane-localized chemistry could in theory enable better understanding and/or treatment of such diseases, but currently available compounds have important limitations. Many biological questions thus remain unanswered, and clinical trials have largely been disappointing. Enabled by efficient, building block-based syntheses of three atypical carotenoid natural products produced by microorganisms that thrive in environments of extreme oxidative stress, we found that peridinin is a potent inhibitor of nonenzymatic bilayer lipid peroxidation in liposomes and in primary human endothelial cells. We also found that peridinin blocks monocyte-endothelial cell adhesion, a key step in atherogenesis. A series of frontier solid-state NMR experiments with a site-specifically 13C-labeled isotopolog synthesized using the same MIDA boronate building block-based total synthesis approach revealed that peridinin is completely embedded within and physically spans the hydrophobic core of POPC membranes, maximizing its effective molarity at the site of the targeted lipid peroxidation reactions. Alternatively, the widely used carotenoid astaxanthin is significantly less potent and was found to primarily localize extramembranously. Peridinin thus represents a promising and biophysically well-characterized starting point for the development of small molecule antilipoperoxidants that serve as more effective biological probes and/or therapeutics.