汎世紀のトランスクリプトーム分析により、RRADは細胞の老化のマーカーおよび負の調節因子として特定されました

不可逆的な増殖性停止である細胞老化は、発達中の組織リモデリングの機能であり、複数の老化関連疾患に関係しています。老化細胞はしばしば、細胞周期停止、ヘテロクロマチン構造の変化、再プログラムされた代謝、老化関連分泌表現型（SASP）などの老化関連の表現型の配列を明らかにしますが、老化細胞の同定は、特異的生物の欠如によって覆われています。細胞老化の普遍的なバイオマーカーを体系的に識別するために、さまざまなin vitro操作モードとヒト組織の年齢関連遺伝子発現データを介して得られた老化細胞の複数のトランスクリプトームデータセットを統合しました。私たちの分析は、RRAD（糖尿病に関連するRAS関連）の発現がすべての操作モードで上方制御され、人間の皮膚および脂肪組織の年齢とともに増加することを示しました。次に、RAS、H2O2、イオン放射、ヒドロキシ尿素、エトポシド、および複製の通過によって誘導された老化ヒト線維芽細胞で、RRAD発現の上昇が確認されました。さらなる機能的研究は、RRADのアップレギュレーションが、反応性酸素種のレベルを低下させることにより、細胞の老化に対抗するための負のフィードバックメカニズムとして作用することを示唆しています。最後に、P53とNF-κBの両方がRRADゲノム領域に結合し、RRAD転写を調節しました。この研究により、RRADはバイオマーカーであり、細胞老化の新規負の調節因子であることが確立されました。

Cellular senescence, an irreversible proliferative arrest, functions in tissue remodeling during development and is implicated in multiple aging-associated diseases. While senescent cells often manifest an array of senescence-associated phenotypes, such as cell cycle arrest, altered heterochromatin architecture, reprogrammed metabolism and senescence-associated secretory phenotype (SASP), the identification of senescence cells has been hindered by lack of specific and universal biomarkers. To systematically identify universal biomarkers of cellular senescence, we integrated multiple transcriptome data sets of senescent cells obtained through different in vitro manipulation modes as well as age-related gene expression data of human tissues. Our analysis showed that RRAD (Ras-related associated with diabetes) expression is up-regulated in all the manipulation modes and increases with age in human skin and adipose tissues. The elevated RRAD expression was then confirmed in senescent human fibroblasts that were induced by Ras, H2O2, ionizing radiation, hydroxyurea, etoposide and replicative passage, respectively. Further functional study suggests that RRAD up-regulation acts as a negative feedback mechanism to counter cellular senescence by reducing the level of reactive oxygen species. Finally, we found both p53 and NF-κB bind to RRAD genomic regions and modulate RRAD transcription. This study established RRAD to be a biomarker as well as a novel negative regulator of cellular senescence.