抗原切断、MHCIIプレゼンテーション、およびTCR認識に基づくCD4 T細胞エピトープの予測

T細胞エピトープの正確な予測は、ワクチン、がんや自己免疫疾患の免疫療法、およびタンパク質療法の改善に役立ちます。体液性免疫応答には、PMHCII複合体のT細胞受容体（TCR）の認識がMHCクラスII（PMHCII）でのペプチドのAPC処理と提示による抗原（APC）、APC処理と提示による抗原の取り込みが含まれます。ほとんどのインシリコ法は、ペプチド-MHCII結合のみを予測し、CD4 T細胞エピトープの有意な過剰抑制をもたらします。与えられたMHCIIおよびTCR配列の入力タンパク質抗原配列内のT細胞エピトープの予測のための方法、Itcellを提示します。この方法は、免疫応答経路の3つの段階に関する情報を統合します：抗原切断、MHCIIプレゼンテーション、およびTCR認識。第一に、抗原切断部位は、カテプシンS、B、およびHの切断プロファイルに基づいて予測されます。2番目に、抗原配列の12メートルペプチドごとに、モデル化されたモデルのスコアに基づいて、特定のMHCIIに結合するかどうかを予測します。ペプチド-MHCII複合体。第三に、モデル化された三元ペプチド-MHCII-TCR複合体のスコアと予測される切断部位の分布に基づいて、トップスコアリングペプチド-MHCII複合体のいずれかが特定のTCRに結合できるかどうかを予測します。私たちのベンチマークは、このアルゴリズムによって生成されたエピトープ予測で構成され、20個のペプチド-MHCII-TCR結晶構造に対してチェックされ、既知のエピトープとTCR配列を持つ4つのペプチド-MHCII-TCR複合体のエピトープ予測。Itcellは、24のベンチマークケースのうち22のトップスコアリングペプチドの1つとして、正しいエピトープを正常に特定しました。臨床的に関連するアプリケーションを使用してメソッドを検証するために、因子VIII補充療法に対する免疫応答を発症した被験者である血友病からの5つの要因VIII固有のTCRシーケンスを利用しました。既知のHLA-DR1制限因子VIIIエピトープは、HLA-DR1と5つのTCRすべてを結合するためにITCALLによって予測された6つのトップスコア要因VIIIペプチドの1つでした。当社の統合アプローチは、同じベンチマークに適用される現在の単一段階エピトープ予測アルゴリズムよりも正確です。Webサーバー（http://salilab.org/itcell）として無料で入手できます。

Accurate predictions of T-cell epitopes would be useful for designing vaccines, immunotherapies for cancer and autoimmune diseases, and improved protein therapies. The humoral immune response involves uptake of antigens by antigen presenting cells (APCs), APC processing and presentation of peptides on MHC class II (pMHCII), and T-cell receptor (TCR) recognition of pMHCII complexes. Most in silico methods predict only peptide-MHCII binding, resulting in significant over-prediction of CD4 T-cell epitopes. We present a method, ITCell, for prediction of T-cell epitopes within an input protein antigen sequence for given MHCII and TCR sequences. The method integrates information about three stages of the immune response pathway: antigen cleavage, MHCII presentation, and TCR recognition. First, antigen cleavage sites are predicted based on the cleavage profiles of cathepsins S, B, and H. Second, for each 12-mer peptide in the antigen sequence we predict whether it will bind to a given MHCII, based on the scores of modeled peptide-MHCII complexes. Third, we predict whether or not any of the top scoring peptide-MHCII complexes can bind to a given TCR, based on the scores of modeled ternary peptide-MHCII-TCR complexes and the distribution of predicted cleavage sites. Our benchmarks consist of epitope predictions generated by this algorithm, checked against 20 peptide-MHCII-TCR crystal structures, as well as epitope predictions for four peptide-MHCII-TCR complexes with known epitopes and TCR sequences but without crystal structures. ITCell successfully identified the correct epitopes as one of the 20 top scoring peptides for 22 of 24 benchmark cases. To validate the method using a clinically relevant application, we utilized five factor VIII-specific TCR sequences from hemophilia A subjects who developed an immune response to factor VIII replacement therapy. The known HLA-DR1-restricted factor VIII epitope was among the six top-scoring factor VIII peptides predicted by ITCall to bind HLA-DR1 and all five TCRs. Our integrative approach is more accurate than current single-stage epitope prediction algorithms applied to the same benchmarks. It is freely available as a web server (http://salilab.org/itcell).