マクロファージによって生成される補体C3は、IL-17A分泌を介して腎線維症を促進する

由来の細胞における補体合成は、腎疾患の病因と進行に強く関連しています。複数の研究により、腎疾患における局所C3合成が調べられ、局所細胞源の寄与が解明されましたが、浸潤性炎症細胞の寄与は不明のままです。間質性線維症に関与するC3、マクロファージ、TH17細胞間の関係を調査します。ここでは、主に単球/マクロファージによる局所C3発現の増加が腎生検標本で検出され、腎線維症の重症度（RF）および腎機能の指標と相関していることを報告します。UUO（片側尿管閉塞）のマウスモデルでは、局所C3が腎臓で腎臓全体で構成的に発現し、そこからF4/80+マクロファージによって放出されたことがわかりました。クロドロネートを使用したマクロファージの枯渇後、マクロファージを欠くマウスは、C3発現と腎尿細管間質性線維症の減少を示しました。C3およびC3AR阻害剤でC3発現をブロックすることで、腎尿細管腸膜線維症に対する同様の保護が得られました。これらの保護効果は、炎症誘発性サイトカインの減少、炎症細胞の腎リクルートメント、およびTh17応答に関連していました。in vitroでは、組換えC3AはT細胞の増殖とIL-17A発現を有意に強化しました。これは、T細胞におけるERK、STAT3、およびSTAT5のリン酸化およびNF-KBの活性化によって媒介されました。さらに重要なことは、C3AR阻害剤によるC3Aの遮断は、C3A刺激T細胞におけるIL-17A発現を劇的に抑制しました。マクロファージによる局所C3分泌は、IL-17Aを介した炎症細胞浸潤に腎臓への浸潤につながり、線維形成反応をさらに駆動することを提案します。我々の発見は、C3A/C3AR経路の阻害が閉塞性腎症の新しい治療アプローチであることを示唆しています。

Complement synthesis in cells of origin is strongly linked to the pathogenesis and progression of renal disease. Multiple studies have examined local C3 synthesis in renal disease and elucidated the contribution of local cellular sources, but the contribution of infiltrating inflammatory cells remains unclear. We investigate the relationships among C3, macrophages and Th17 cells, which are involved in interstitial fibrosis. Here, we report that increased local C3 expression, mainly by monocyte/macrophages, was detected in renal biopsy specimens and was correlated with the severity of renal fibrosis (RF) and indexes of renal function. In mouse models of UUO (unilateral ureteral obstruction), we found that local C3 was constitutively expressed throughout the kidney in the interstitium, from which it was released by F4/80+macrophages. After the depletion of macrophages using clodronate, mice lacking macrophages exhibited reductions in C3 expression and renal tubulointerstitial fibrosis. Blocking C3 expression with a C3 and C3aR inhibitor provided similar protection against renal tubulointerstitial fibrosis. These protective effects were associated with reduced pro-inflammatory cytokines, renal recruitment of inflammatory cells, and the Th17 response. in vitro, recombinant C3a significantly enhanced T cell proliferation and IL-17A expression, which was mediated through phosphorylation of ERK, STAT3, and STAT5 and activation of NF-kB in T cells. More importantly, blockade of C3a by a C3aR inhibitor drastically suppressed IL-17A expression in C3a-stimulated T cells. We propose that local C3 secretion by macrophages leads to IL-17A-mediated inflammatory cell infiltration into the kidney, which further drives fibrogenic responses. Our findings suggest that inhibition of the C3a/C3aR pathway is a novel therapeutic approach for obstructive nephropathy.