T濾胞ヘルパー細胞分化とT細胞依存性抗体応答を制御するシグナル伝達経路におけるTRAFの役割

卵胞ヘルパーT（TFH）細胞は、胚中心（GC）の生成をサポートし、B細胞に抗体クラススイッチング、高親和性抗体の生成、および記憶形成を促進する重要なシグナルをB細胞に提供する高度に特殊なCD4+ T細胞亜集団を表します。TFH細胞は、ケモカイン受容体CXCR5、転写因子Bcl-6、共刺激分子ICOS、およびPD-1の発現、およびサイトカインIL-21の産生によって特徴付けられます。TFH表現型の獲得は、複雑で多段階のプロセスであり、TCRのエンゲージメントと多数の共刺激性分子およびサイトカイン受容体とともに受け取った信号を含む。腫瘍壊死因子受容体関連因子（TRAF）のメンバーは、TFH細胞の分化と機能に関与するシグナル伝達メディエーターの主要なクラスの1つを表しています。TRAF分子は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（TNFRSF）のメンバーと物理的に相互作用し、アダプター機能および/またはE3ユビキチンリガーゼ活性を介して下流のシグナル伝達カスケードを積極的に調節する標準アダプター分子です。OX-40、GITR、および4-1BBは、TFH細胞の分化と機能に関係しているTRAF依存性TNFRSFメンバーです。一方、新たなデータは、TRAFタンパク質がTCRとCD28からのシグナル伝達にも関与していることを示しています。これは、TFH細胞の分化につながる重要なシグナルを提供します。さらに興味深いことに、ICOSの細胞質尾部には、TBK1結合TRAFタンパク質と共有される保存されたタンク結合キナーゼ1（TBK1）結合モチーフが含まれていることを最近示しました。TFH分化中の成熟ステップを媒介するには、ICOの下流のこのTRAF模倣シグナリングモジュールの存在が必要です。さらに、IL-2、IL-6、IL-21、およびIL-27サイトカイン受容体から発するJAK-STAT経路はTFH発達に影響し、TRAFを介した経路とJAK-STAT経路の間のクロストークが統合された信号を生成するために寄与することができますTFHの分化を運転し、維持するために必要です。このレビューでは、TFH細胞の分化を制御する分子相互作用と主要なシグナル伝達経路を導入します。いずれの場合も、これらのシグナル伝達経路へのTRAFタンパク質の寄与を強調します。最後に、T細胞依存性体液応答の調節における個々のTRAFタンパク質の役割について説明します。

Follicular helper T (TFH) cells represent a highly specialized CD4+ T cell subpopulation that supports the generation of germinal centers (GC) and provides B cells with critical signals promoting antibody class switching, generation of high affinity antibodies, and memory formation. TFH cells are characterized by the expression of the chemokine receptor CXCR5, the transcription factor Bcl-6, costimulatory molecules ICOS, and PD-1, and the production of cytokine IL-21. The acquisition of a TFH phenotype is a complex and multistep process that involves signals received through engagement of the TCR along with a multitude of costimulatory molecules and cytokines receptors. Members of the Tumor necrosis factor Receptor Associated Factors (TRAF) represent one of the major classes of signaling mediators involved in the differentiation and functions of TFH cells. TRAF molecules are the canonical adaptor molecules that physically interact with members of the Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily (TNFRSF) and actively modulate their downstream signaling cascades through their adaptor function and/or E3 ubiquitin ligase activity. OX-40, GITR, and 4-1BB are the TRAF-dependent TNFRSF members that have been implicated in the differentiation and functions of TFH cells. On the other hand, emerging data demonstrate that TRAF proteins also participate in signaling from the TCR and CD28, which deliver critical signals leading to the differentiation of TFH cells. More intriguingly, we recently showed that the cytoplasmic tail of ICOS contains a conserved TANK-binding kinase 1 (TBK1)-binding motif that is shared with TBK1-binding TRAF proteins. The presence of this TRAF-mimicking signaling module downstream of ICOS is required to mediate the maturation step during TFH differentiation. In addition, JAK-STAT pathways emanating from IL-2, IL-6, IL-21, and IL-27 cytokine receptors affect TFH development, and crosstalk between TRAF-mediated pathways and the JAK-STAT pathways can contribute to generate integrated signals required to drive and sustain TFH differentiation. In this review, we will introduce the molecular interactions and the major signaling pathways controlling the differentiation of TFH cells. In each case, we will highlight the contributions of TRAF proteins to these signaling pathways. Finally, we will discuss the role of individual TRAF proteins in the regulation of T cell-dependent humoral responses.