老化したカクテルダサチニブ+ケルセチン（D+Q）は、肝臓がんにおける老化誘導化学療法の有効性を高めません

肝細胞癌（HCC）は、癌関連の死亡の主な原因であり、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、アルコール消費、および/またはウイルス性肝炎ウイルス炎による慢性炎症によって引き起こされる線維症および肝硬変の文脈で発生します。感染。老化細胞の数の増加は、NAFLD誘発HCCまたは化学療法治療中に加齢に伴う組織変性に関連しています。老化剤は、選択的に老化細胞を標的とします。老化薬のダサチニブとケルセチン（D+Q）の組み合わせにより、肝脂質の蓄積が減少し、マウスの年齢関連の身体機能障害を軽減しました。ただし、D+QがNAFLD炎症スペクトルの端段階でHCCの治療に影響を与える可能性があるかどうかは不明です。ここでは、2つの確立されたHCC細胞株（HEPG2、HUH-7）を使用して、Dおよび/またはQ（1 +1μM）の最大細胞質量量がドキソルビシン誘発β-GAL陽性の老い老達を除去する上で有効性が欠けていることを示しています。セル。さらに、D+Qは、平坦化された形態のドキソルビシン依存性誘導、p16の活性化、SASP関連遺伝子の発現、またはγH2AX病巣の形成に影響しませんでした。次に、アシミカルヌードマウスに接種されたHCC細胞を使用して行われた異種移植片研究におけるドキソルビシン、D+Q、または併用の抗腫瘍効果を調査しました。ドキソルビシンは、コントロールマウスと比較して腫瘍の成長を30％減少させましたが、D+Qはドキソルビシンとの相乗効果がなく、ドキソルビシン誘発HCC老化細胞を除去しました。予想外に、D+Q単独では、コントロールマウスに急性腫瘍性効果があるように見えました。私たちのデータは、NAFLDを完全に再現する動物モデルで確認する必要がありますが、これらの化合物は、実験的HCCに対して、単独で、または老化誘導化学療法との相乗効果がないことを示しています。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of cancer-related death, which develops in the context of fibrosis and cirrhosis caused by chronic inflammation, in turn due to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), alcohol consumption and/or hepatitis viral infection. An increased number of senescent cells are associated with age-related tissue degeneration during NAFLD-induced HCC, or during chemotherapeutic treatment. Senolytic agents target selectively senescent cells. A combination of the senolytic drugs dasatinib and quercetin (D+Q) reduced hepatic lipid accumulation and alleviated age-associated physical dysfunction in mice. However, whether D+Q can impact the treatment of HCC, at the end-stage of the NAFLD inflammatory spectrum, is unknown. Here, using two well-established HCC cell lines (HepG2, Huh-7), we demonstrate that the maximal cytostatic doses for D and/or Q (1 + 1 μM) lacked efficacy in removing doxorubicin-induced β-gal-positive senescent cells. Moreover, D+Q did not affect doxorubicin-dependent induction of flattened morphology, activation of p16, expression of SASP-associated genes or formation of γH2AX foci. We then investigated the antitumor efficacy of doxorubicin, D+Q, or the combination, in xenograft studies conducted with HCC cells inoculated in athymic nude mice. Doxorubicin reduced tumor growth by 30% compared to control mice, while D+Q was ineffective in synergizing with doxorubicin and in clearing doxorubicin-induced HCC senescent cells. Unexpectedly, D+Q alone appeared to have acute pro-tumorigenic effects in control mice. While our data need to be confirmed in animal models that fully recapitulate NAFLD, we demonstrate that these compounds are ineffective, alone or in synergy with senescence-inducing chemotherapy, against experimental HCC.