Mycobacterium tuberculosis inhaの補因子非依存性阻害剤の発見

結核菌の多剤耐性および広範囲に薬耐性株の拡散と戦うには、新しい抗結核剤が必要です。最前線の抗結核薬物イソニアジド（INH）は、マイコバクテリアのエノイル-ACPレダクターゼ、INHAを標的としています。INHに対する耐性は、主にプロドラッグ活性化酵素KATGに影響を与える突然変異を介して行われます。ここでは、直接INHA阻害剤の新しいクラスとしてのジアザボリンの同定を報告します。鉛化合物であるAN12855は、細菌の複製に対してin vitro菌菌活性を示し、いくつかの薬剤耐性臨床分離株に対して活性でした。生物物理学的および構造的調査により、AN12855が補因子に依存しない方法でINHAの基質結合部位に結合し、阻害することが明らかになりました。AN12855はI.V.後に良好な薬物曝露を示しました。53％の経口バイオアベイラビリティがあります。口頭での配達、AN12855は、INHに匹敵する結核感染の急性および慢性マウスモデルの両方で用量依存性の有効性を示しました。組み合わされたAN12855は、新しい抗結核剤の開発の有望な候補です。

New antitubercular agents are needed to combat the spread of multidrug- and extensively drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. The frontline antitubercular drug isoniazid (INH) targets the mycobacterial enoyl-ACP reductase, InhA. Resistance to INH is predominantly through mutations affecting the prodrug-activating enzyme KatG. Here, we report the identification of the diazaborines as a new class of direct InhA inhibitors. The lead compound, AN12855, exhibited in vitro bactericidal activity against replicating bacteria and was active against several drug-resistant clinical isolates. Biophysical and structural investigations revealed that AN12855 binds to and inhibits the substrate-binding site of InhA in a cofactor-independent manner. AN12855 showed good drug exposure after i.v. and oral delivery, with 53% oral bioavailability. Delivered orally, AN12855 exhibited dose-dependent efficacy in both an acute and chronic murine model of tuberculosis infection that was comparable with INH. Combined, AN12855 is a promising candidate for the development of new antitubercular agents.