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ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、酸化型（NAD+）と還元型（NADH）に存在します。NAD+は、細胞シグナル伝達、エネルギー生産、酸化還元規制など、癌代謝において重要な役割を果たします。ただし、NAD（H）プールサイズ（NAD+およびNADH）が結腸癌の進行のバイオマーカーとして使用できるかどうかは不明のままです。ここでは、NAD（H）プールサイズとNAD+ /NADH比が両方とも、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）によって媒介されるNAD+サルベージ経路の活性化により、結腸直腸癌（CRC）の進行中に増加することを示しました。NAMPT発現は、CRC患者の腺腫と腺癌組織で上方制御されました。2光子励起蛍光（TPEF）顕微鏡で測定されたNADH蛍光強度は、CRC細胞株、Azoxymethane/Dextran硫酸ナトリウム（AOM/DSS）誘発CRC組織およびCRC患者のCRC組織で一貫して増加しました。NAD（H）プールの増加は、AOM/DSSマウスのROSレベルを増加させることにより、CRC結節サイズを減少させる、NAD（H）の特異的阻害剤であるFK866である過剰な反応性酸素種（ROS）レベルとFK866の蓄積を阻害しました。まとめて、我々の結果は、NAMPTを介したNAD（H）プールのアップレギュレーションが癌細胞を有害な酸化ストレスから保護し、TPEF顕微鏡によるNADH蛍光を検出することがCRCの進行を監視する潜在的な方法である可能性があることを示唆しています。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、酸化型（NAD+）と還元型（NADH）に存在します。NAD+は、細胞シグナル伝達、エネルギー生産、酸化還元規制など、癌代謝において重要な役割を果たします。ただし、NAD（H）プールサイズ（NAD+およびNADH）が結腸癌の進行のバイオマーカーとして使用できるかどうかは不明のままです。ここでは、NAD（H）プールサイズとNAD+ /NADH比が両方とも、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）によって媒介されるNAD+サルベージ経路の活性化により、結腸直腸癌（CRC）の進行中に増加することを示しました。NAMPT発現は、CRC患者の腺腫と腺癌組織で上方制御されました。2光子励起蛍光（TPEF）顕微鏡で測定されたNADH蛍光強度は、CRC細胞株、Azoxymethane/Dextran硫酸ナトリウム（AOM/DSS）誘発CRC組織およびCRC患者のCRC組織で一貫して増加しました。NAD（H）プールの増加は、AOM/DSSマウスのROSレベルを増加させることにより、CRC結節サイズを減少させる、NAD（H）の特異的阻害剤であるFK866である過剰な反応性酸素種（ROS）レベルとFK866の蓄積を阻害しました。まとめて、我々の結果は、NAMPTを介したNAD（H）プールのアップレギュレーションが癌細胞を有害な酸化ストレスから保護し、TPEF顕微鏡によるNADH蛍光を検出することがCRCの進行を監視する潜在的な方法である可能性があることを示唆しています。
Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) exists in an oxidized form (NAD+ ) and a reduced form (NADH). NAD+ plays crucial roles in cancer metabolism, including in cellular signaling, energy production and redox regulation. However, it remains unclear whether NAD(H) pool size (NAD+ and NADH) could be used as biomarker for colon cancer progression. Here, we showed that the NAD(H) pool size and NAD+ /NADH ratio both increased during colorectal cancer (CRC) progression due to activation of the NAD+ salvage pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). The NAMPT expression was upregulated in adenoma and adenocarcinoma tissues from CRC patients. The NADH fluorescence intensity measured by two-photon excitation fluorescence (TPEF) microscopy was consistently increased in CRC cell lines, azoxymethane/dextran sodium sulfate (AOM/DSS)-induced CRC tissues and tumor tissues from CRC patients. The increases in the NAD(H) pool inhibited the accumulation of excessive reactive oxygen species (ROS) levels and FK866, a specific inhibitor of NAMPT, treatment decreased the CRC nodule size by increasing ROS levels in AOM/DSS mice. Collectively, our results suggest that NAMPT-mediated upregulation of the NAD(H) pool protects cancer cells against detrimental oxidative stress and that detecting NADH fluorescence by TPEF microscopy could be a potential method for monitoring CRC progression.
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