ホルモン受容体陽性進行乳がんにおけるCDK4/6阻害剤の最適な位置の選択 - ソニア研究：ランダム化比較試験のための研究プロトコル

背景：サイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4/6）阻害剤を内分泌療法と組み合わせることは、ホルモン受容体陽性（HR+）、ヒト表皮成長因子受容体2（HER2）陰性進行性の進行性生存率を改善するための効果的な戦略です。乳癌。臨床医がCDK4/6阻害剤を第一選択または第二系列内分泌療法に最適に追加できるかどうかを決定するのに役立つ比較データが不足しています。第一選択研究における無増悪生存期間の中央値の改善は、第二次研究よりも大きいが、CDK4/6阻害剤は一貫して全生存または生活の質を改善することを示していない。彼らは毒性とコストが追加されており、多くの患者は内分泌療法のみで永続的な疾患寛解を持っています。どの治療系統においてCDK4/6阻害を追加することで恩恵を受ける可能性が最も高い患者を選択するためのサブグループは特定されていません。全体として、これらの要因により、臨床診療でCDK4/6阻害剤を使用するための最適な戦略は不明であることがわかります。 方法：SONIA研究は、HR+/HER2陰性進行乳がん患者における調査官が開始した多施設無作為化第III相試験です。患者は、CDK4/6阻害と組み合わせた非ステロイド性アロマターゼ阻害剤による第一選択治療、FulvestRantによる進行に続いて）または戦略B（非ステロイド性アロマターゼ阻害剤による第一選択治療、Fulvestrantによる進行に続いて、CDK4/6阻害と組み合わせた）。主な目的は、戦略Aが戦略Bよりも効果的かどうかをテストすることです。主要エンドポイントは、ランダム化から2番目の客観的進行（PFS2）までの時間です。セカンダリエンドポイントには、全生存率、安全性、生活の質、費用対効果が含まれます。574個のイベントは、2面の95％信頼レベルでのログランクテストで、戦略Aが統計的に有意で臨床的に意味のある優れたPFS2（ESMO-MCBSによる）を持っていることを示すために、89％のパワーを生成します。42か月の発生期間と追加の18か月の追跡調査を考えると、1050人の評価可能な患者を含める必要があります。 議論：この研究デザインは毎日の臨床診療を表しており、結果は臨床医が内分泌療法にCDK4/6阻害剤を追加すると患者に最も利益をもたらすときに決定するのに役立ちます。追加のバイオマーカー分析は、患者の選択を最適化するのに役立つ場合があります。 裁判登録：http：//clinicaltrials.gov：NCT03425838（2018年2月8日）。Eudract-Number：2017-002334-23（2017年9月29日）。

BACKGROUND: Combining cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors with endocrine therapy is an effective strategy to improve progression-free survival in hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer. There is a lack of comparative data to help clinicians decide if CDK4/6 inhibitors can best be added to first- or second-line endocrine therapy. Improvement in median progression-free survival in first-line studies is larger than in second-line studies, but CDK4/6 inhibitors have not consistently shown to improve overall survival or quality of life. They do come with added toxicity and costs, and many patients have lasting disease remission on endocrine therapy alone. No subgroup has been identified to select patients who are most likely to benefit from the addition of CDK4/6 inhibition in any line of treatment. Altogether, these factors make that the optimal strategy for using CDK4/6 inhibitors in clinical practice is unknown. METHODS: The SONIA study is an investigator-initiated, multicenter, randomized phase III study in patients with HR+/HER2-negative advanced breast cancer. Patients are randomly assigned to receive either strategy A (first-line treatment with a non-steroidal aromatase inhibitor combined with CDK4/6 inhibition, followed on progression by fulvestrant) or strategy B (first-line treatment with a non-steroidal aromatase inhibitor, followed on progression by fulvestrant combined with CDK4/6 inhibition). The primary objective is to test whether strategy A is more effective than strategy B. The primary endpoint is time from randomization to second objective progression (PFS2). Secondary endpoints include overall survival, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Five-hundred seventy-four events yield 89% power to show that strategy A has statistically significant, clinically meaningful superior PFS2 (according to ESMO-MCBS) in a log-rank test at the two-sided 95% confidence level. Given an accrual period of 42 months and an additional 18 months follow-up, inclusion of 1050 evaluable patients is required. DISCUSSION: This study design represents daily clinical practice, and the results will aid clinicians in deciding when adding CDK4/6 inhibitors to endocrine therapy will benefit their patients most. Additional biomarker analyses may help to optimize patient selection. TRIAL REGISTRATION: http://clinicaltrials.gov: NCT03425838 (8 February 2018). EudraCT-number: 2017-002334-23 (29 September 2017).