システム生物学を使用して、孤立した脳細胞に対するハーブ抽出物の適応因子効果のための新しい分子メカニズム

はじめに：アダプトゲンは、ストレス下での生物の適応性と生存率を高める天然化合物または植物抽出物です。アダプトゲンは、細胞内および細胞外シグナル伝達経路を活性化し、ストレス活性化タンパク質および神経ペプチドの発現を活性化することにより、細胞および生物の防御システムを刺激します。適応ストレス反応と寿命シグナル伝達経路のメディエーターに適応する効果が報告されていますが、それらのストレス防止メカニズムはまだ完全には理解されていません。 この研究の目的：この研究の目的は、ストレスや老化関連障害、すなわちロジオラ・ロゼア、エレウスホロコッカス心骨、ウィズニアソムニフェラ、ラポンティクムカルタモイド、ブリオニアアルブラの治療に使用されていた適応植物の重要な分子メカニズムを特定することでした。 材料と方法：適応ゲンの基礎となる分子メカニズムを調査するために、ADAPTOGENSの治療時にT98G神経細胞の遺伝子発現変化をプロファイルするRNAシーケンスを実施し、珪藻経路分析ソフトウェアを使用した適応ストレス応答シグナル伝達経路との調節化遺伝子の関連性を分析しました。。 結果と議論：適応ゲンによって制御された3516遺伝子のうち少なくとも88は、皮質帯を介したホルモン、cAMPを介したタンパク質キナーゼA、皮質誘発性シグナル伝達を含む、適応ストレス反応と適応ストレス反応シグナル伝達経路（ASRSP）と密接に関連していた。とクレブ。CXCR4、メラトニン、一酸化窒素シンターゼ、GP6、GαS、MAPK、神経炎症、神経障害性疼痛、オピオイド、レニンアンジオテンシン、AMPK、カルシウム、およびシナプスを含むシグナル伝達に関連する経路。樹状細胞の成熟と腸内分泌細胞におけるG結合タンパク質受容体を介した栄養検知に関連する経路。テストされたすべてのサンプルは、神経ホルモンCRH、GNRH、UCN、Gタンパク質結合、およびその他の膜貫通受容体TLR9、PRLR、CHRNE、GP1BA、PLXNA4、リガンド依存性核受容体RORA、トランスマンブレンチャネル、透過性、透過性核膜受容体、PlxNA4をコードする遺伝子の発現に有意な効果を示しました。Regulators FOS、FOXO6、SCX、STAT5A、ZFPM2、ZNF396、ZNF467、プロテインキナーゼMAPK10、MAPK13、MERTK、FLT1、PRKCH、ROS1、TTN）、ホスファターゼPTPRD、PTPRR、ペプチダーゼ、メタボリック酵素などタンパク質はすべて多数の生命プロセスを調節し、生物の防御反応と恒常性の調節に関与するいくつかの標準経路で重要な役割を果たします。メラトニンと植物の適応物質の作用の分子メカニズムが同じであることを初めて報告します。テストされたすべての適応ゲンは、2つのGタンパク質共役膜受容体MT1とMT2を介して作用し、リガンドのアップレギュレーションを介して作用することによりメラトニンシグナル伝達経路を活性化しました。知的障害、神経障害、網膜症、高血圧、脂質異常症、および癌に役立つ特定の核受容体RORAは、老化によく見られます。さらに、メラトニンは適応シグナル伝達経路を活性化し、UCN、GNRH1、TLR9、GP1BA、PLXNA4、CHRM4、GPR19、VIPR2、RORA、STAT5A、ZFPM2、ZNF396、FLT1、MAPK10、MERTK、PRKCH、およびTTN、MAPK10、ZFPM2、ZNF396、FLT1、テストされたすべてのadaptogensによって。メラトニンは、恒常性の調節に重要な役割を果たす適応ホルモンであると結論付けています。アダプトゲンは、おそらくeustressors（「ストレス - ワクチン」）として働いて、ASRSPの発現を誘導することにより細胞適応系を活性化しました。インタラクティブな経路分析による機能的調査により、適応剤は、慢性炎症、心血管の健康、神経系認知障害、代謝障害、癌などのストレス誘発性および老化関連障害に関連するASRSPを活性化したことが示されました。 結論：この研究は、脳細胞培養におけるいくつかの適応性ハーブ抽出物のゲノム全体の効果を解明しました。これらのデータは、T98Gニューログリア細胞の適応ゲンによるASRSPの一貫した活性化を強調しています。抽出物は、適応性恒常性の調節において重要な役割を果たす多くの遺伝子に影響を与え、ストレス誘発性および老化関連の障害を防ぐために遺伝子発現を修正する能力を示しています。全体として、この研究は、アダプトゲンがストレス防止効果を発揮する分子メカニズムを包括的に検討します。

INTRODUCTION: Adaptogens are natural compounds or plant extracts that increase adaptability and survival of organisms under stress. Adaptogens stimulate cellular and organismal defense systems by activating intracellular and extracellular signaling pathways and expression of stress-activated proteins and neuropeptides. The effects adaptogens on mediators of adaptive stress response and longevity signaling pathways have been reported, but their stress-protective mechanisms are still not fully understood. AIM OF THE STUDY: The aim of this study was to identify key molecular mechanisms of adaptogenic plants traditionally used to treat stress and aging-related disorders, i.e., Rhodiola rosea, Eleutherococcus senticosus, Withania somnifera, Rhaponticum carthamoides, and Bryonia alba. MATERIALS AND METHODS: To investigate the underlying molecular mechanisms of adaptogens, we conducted RNA sequencing to profile gene expression alterations in T98G neuroglia cells upon treatment of adaptogens and analyzed the relevance of deregulated genes to adaptive stress-response signaling pathways using in silico pathway analysis software. RESULTS AND DISCUSSION: At least 88 of the 3516 genes regulated by adaptogens were closely associated with adaptive stress response and adaptive stress-response signaling pathways (ASRSPs), including neuronal signaling related to corticotropin-releasing hormone, cAMP-mediated, protein kinase A, and CREB; pathways related to signaling involving CXCR4, melatonin, nitric oxide synthase, GP6, Gαs, MAPK, neuroinflammation, neuropathic pain, opioids, renin-angiotensin, AMPK, calcium, and synapses; and pathways associated with dendritic cell maturation and G-coupled protein receptor-mediated nutrient sensing in enteroendocrine cells. All samples tested showed significant effects on the expression of genes encoding neurohormones CRH, GNRH, UCN, G-protein-coupled and other transmembrane receptors TLR9, PRLR, CHRNE, GP1BA, PLXNA4, a ligand-dependent nuclear receptor RORA, transmembrane channels, transcription regulators FOS, FOXO6, SCX, STAT5A, ZFPM2, ZNF396, ZNF467, protein kinases MAPK10, MAPK13, MERTK, FLT1, PRKCH, ROS1, TTN), phosphatases PTPRD, PTPRR, peptidases, metabolic enzymes, a chaperone (HSPA6), and other proteins, all of which modulate numerous life processes, playing key roles in several canonical pathways involved in defense response and regulation of homeostasis in organisms. It is for the first time we report that the molecular mechanism of actions of melatonin and plant adaptogens are alike, all adaptogens tested activated the melatonin signaling pathway by acting through two G-protein-coupled membrane receptors MT1 and MT2 and upregulation of the ligand-specific nuclear receptor RORA, which plays a role in intellectual disability, neurological disorders, retinopathy, hypertension, dyslipidemia, and cancer, which are common in aging. Furthermore, melatonin activated adaptive signaling pathways and upregulated expression of UCN, GNRH1, TLR9, GP1BA, PLXNA4, CHRM4, GPR19, VIPR2, RORA, STAT5A, ZFPM2, ZNF396, FLT1, MAPK10, MERTK, PRKCH, and TTN, which were commonly regulated by all adaptogens tested. We conclude that melatonin is an adaptation hormone playing an important role in regulation of homeostasis. Adaptogens presumably worked as eustressors ("stress-vaccines") to activate the cellular adaptive system by inducing the expression of ASRSPs, which then reciprocally protected cells from damage caused by distress. Functional investigation by interactive pathways analysis demonstrated that adaptogens activated ASRSPs associated with stress-induced and aging-related disorders such as chronic inflammation, cardiovascular health, neurodegenerative cognitive impairment, metabolic disorders, and cancer. CONCLUSION: This study has elucidated the genome-wide effects of several adaptogenic herbal extracts in brain cells culture. These data highlight the consistent activation of ASRSPs by adaptogens in T98G neuroglia cells. The extracts affected many genes playing key roles in modulation of adaptive homeostasis, indicating their ability to modify gene expression to prevent stress-induced and aging-related disorders. Overall, this study provides a comprehensive look at the molecular mechanisms by which adaptogens exerts stress-protective effects.