プレガバリンを備えた電圧依存性カルシウムチャネルを標的化すると、多発性硬化症の動物モデルに直接的な神経保護効果が発生します。

背景/目的：多発性硬化症（MS）は、原型の自己免疫性神経系（CNS）疾患です。MS（PMS）の特に進行性形態は、脱髄と神経拡張の結果として有意な神経軸障害損傷を示します。免疫調節治療戦略は、再発MS（RMS）で有益ですが、PMSではほとんど失敗します。プレガバリン（Lyrica®）は、神経障害性疼痛を治療するためにMS患者に処方されます。機械的には、電圧依存性Ca2+チャネルを標的とし、マウスてんかんモデルの有害な神経視覚拡張を減少させます。研究は、プレガバリンのようなGABA類似体が虚血と外傷の動物モデルに神経保護効果を発揮することを示唆しています。 方法：MSのマウスモデル（実験的自己免疫性脳脊髄炎、EAE）におけるプレガバリンの衝撃をテストし、脳幹EAE病変の生体内2光子顕微鏡検査を実施しました。 結果：予防的治療と治療治療の両方が、EAEの臨床症状を改善し、CNSへの免疫細胞浸潤を減少させました。ニューロンレベルでは、プレガバリンは海馬脳スライスの長期増強を減少させ、学習と記憶のメカニズムへの影響を示しました。対照的に、T細胞、ミクログリア、脳内皮細胞はプレガバリンの影響を受けませんでした。しかし、EAE病変におけるニューロンの細胞内Ca2+レベルの病理学的上昇を逆転させたため、CNS炎症中のニューロンに対するプレガバリンの直接的な影響が見つかりました。 結論：提示されたデータは、プレガバリンが主にニューロンのCa2+チャネルの人身売買に作用することにより、MSの動物モデルのCa2+媒介細胞毒性と神経損傷を減らすことを示唆しています。将来の臨床試験では、ガバリン投与の兆候をさらなる疾患段階でMS患者に拡大することにより、将来の臨床試験がニューロンの生存の利点を評価する必要があります。

BACKGROUND/AIMS: Multiple sclerosis (MS) is a prototypical autoimmune central nervous system (CNS) disease. Particularly progressive forms of MS (PMS) show significant neuroaxonal damage as consequence of demyelination and neuronal hyperexcitation. Immuno-modulatory treatment strategies are beneficial in relapsing MS (RMS), but mostly fail in PMS. Pregabalin (Lyrica®) is prescribed to MS patients to treat neuropathic pain. Mechanistically, it targets voltage-dependent Ca2+ channels and reduces harmful neuronal hyperexcitation in mouse epilepsy models. Studies suggest that GABA analogues like pregabalin exert neuroprotective effects in animal models of ischemia and trauma. METHODS: We tested the impact of pregabalin in a mouse model of MS (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) and performed histological and immunological evaluations as well as intravital two-photon-microscopy of brainstem EAE lesions. RESULTS: Both prophylactic and therapeutic treatments ameliorated the clinical symptoms of EAE and reduced immune cell infiltration into the CNS. On neuronal level, pregabalin reduced long-term potentiation in hippocampal brain slices indicating an impact on mechanisms of learning and memory. In contrast, T cells, microglia and brain endothelial cells were unaffected by pregabalin. However, we found a direct impact of pregabalin on neurons during CNS inflammation as it reversed the pathological elevation of neuronal intracellular Ca2+ levels in EAE lesions. CONCLUSION: The presented data suggest that pregabalin primarily acts on neuronal Ca2+ channel trafficking thereby reducing Ca2+-mediated cytotoxicity and neuronal damage in an animal model of MS. Future clinical trials need to assess the benefit for neuronal survival by expanding the indication for pregabalin administration to MS patients in further disease phases.