ミノキシジルによるリシルヒドロキシラーゼ阻害は、コラーゲンの沈着をブロックし、TGF-β₁/SMAD3シグナル伝達経路を介して肺線維症を防ぎます

背景特発性肺線維症（IPF）は、肺の細胞外マトリックス（ECM）の過剰なコラーゲンを特徴とする致命的な疾患です。コラーゲンは、ECMの主要なタンパク質成分です。ただし、正常および病理学的条件下でのECMにおけるコラーゲンの形成と堆積の根底にある正確なメカニズムは不明のままです。以前の研究では、リシルヒドロキシラーゼ（LH）がコラーゲンの形成に重要な役割を果たすことが示されました。ミノキシジルは、線維症を減少させるLHを阻害するFDA承認の抗肥大剤です。この研究では、肺線維症におけるLHS（LH1、LH2、およびLH3）の機能的役割と、ミノキシジルの抗線維性効果を調査しました。材料と方法患者血清サンプルは、プロコラゲン - リジン、2-オキソグルタル酸5-ジオキシゲナーゼ（PLOD）1-3、LH 1-3をコードする遺伝子の発現について調べました。ブレオマイシン（BLM 2.5 mg/kg）誘発性肺線維症を含むマウスに、経口省によってミノキシジル溶液（30 mg/kg）を投与しました。結果Plod mRNAレベルは、健康な対照被験者よりもIPF患者の方が有意に高かった。ミノキシジルは、in vivoでBLM誘発性肺線維症を抑制しました。これらの効果は、TGF-β/SMAD3シグナル伝達のブロックとLHSの発現と活性の減衰に関連し、コラーゲン形成の減少をもたらし、肺線維症を減少させました。ミノキシジルの抗線維性効果は、LHS活性の競合的阻害によって媒介される可能性があり、ピリジン架橋形成とコラーゲンの産生と堆積の減少をもたらします。結論この研究の結果は、LHが肺線維症を予防または治療するための標的を表し、ミノキシジルがLHSを阻害する効果的な薬剤を提供する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a deadly disease characterized by excessive collagen in the extracellular matrix (ECM) of the lungs. Collagen is the primary protein component of the ECM. However, the exact mechanisms underlying the formation and deposition of collagen in the ECM under normal and pathological conditions remain unclear. Previous studies showed that lysyl hydroxylase (LH) plays a crucial role in the formation of collagen. Minoxidil is an FDA-approved anti-hypertensive agent that inhibits LH that reduces fibrosis. In this study, we investigated the functional roles of LHs (LH1, LH2, and LH3) in pulmonary fibrosis and the anti-fibrotic effects of minoxidil. MATERIAL AND METHODS Patient serum samples were examined for their expression of procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenases (PLOD) 1-3, the genes encoding LH 1-3. Mice with bleomycin (BLM 2.5 mg/kg)-induced pulmonary fibrosis were administered a minoxidil solution (30 mg/kg) by oral gavage. RESULTS The PLOD mRNA levels were significantly higher in the IPF patients than in the healthy control subjects. Minoxidil suppressed the BLM-induced pulmonary fibrosis in vivo. These effects were associated with blocking TGF-β₁/Smad3 signal transduction and attenuating the expression and activity of LHs, resulting in decreased collagen formation, thus reducing the pulmonary fibrosis. The anti-fibrotic effects of minoxidil may be mediated through competitive inhibition of LHs activity, resulting in decreased pyridine cross-link formation and collagen production and deposition. CONCLUSIONS The results of this study suggest that LH represents a target to prevent or treat pulmonary fibrosis, and minoxidil may provide an effective agent to inhibit LHs.