SAR228810：アミロイド関連のイメージング異常のリスクを減らすために設計されたプロトフィブリルアミロイドβペプチドの抗体（ARIA）

背景：抗アミロイドβ（Aβ）免疫療法は、アルツハイマー病（AD）の薬物発達の主要な領域を表しています。ただし、Aβペプチドは複数の立体配座を採用しており、具体的に標的となる病理学的形態は特定されていません。Aβ免疫療法に関連する血管新生浮腫も、バピヌズマブなどの血管アミロイドを結合するエフェクター機能を備えた抗体について、重度の用量制限です。これらの2つの要因は、臨床研究でこれまでに実証された限られた有効性に貢献した可能性があります。 方法：これらの制限に対処するために、Aβペプチドのプロトフィブリラーとフィブリラー型に特異的に結合する限られたFCエフェクター機能を備えたヒト化モノクローナル抗体（MAB）であるSAR228810を設計しました。vivo。 結果：GantenerumabおよびBan2401とは異なり、SAR228810およびSAR255952は、Aβモノマー、低分子量Aβオリゴマー、またはヒト脳切片では、AD病理に特異的ではないAβ拡散堆積物に結合しません。両方の抗体は、原発性神経培養におけるAβ42オリゴマー神経毒性を予防します。in vivo、SAR255952、マウスアグリコシル化IgG1であるSAR255952は、腹腔内経路による3 mg/kg/週の最小限の活性用量で、脳のアミロイドプラーク形成とプラーク関連の炎症を用量依存的に予防しました。モノマーAβに対する親和性の欠如に沿って、SAR255952治療では血漿Aβレベルの増加は観察されませんでした。SAR255952の効果は、エクスビボ海馬スライスのシナプス機能改善に変換されました。脳の浸透と脳のアミロイドプラークの装飾は、生きている動物と死後に記録されました。SAR255952（最大50 mg/kg/週の静脈内）では、脳微月産業や髄膜および微小動脈の微小な動脈の変化を増加させませんでした。免疫耐性マウスでは、臨床候補SAR228810は、マウスSAR255952と同じレベルの有効性を示しました。 結論：SAR228810の非臨床モデルでの有効性/安全性の向上に基づいて、AD患者では、最初の単一および複数の用量投与臨床研究が開始されました。

BACKGROUND: Anti-amyloid β (Aβ) immunotherapy represents a major area of drug development for Alzheimer's disease (AD). However, Aβ peptide adopts multiple conformations and the pathological forms to be specifically targeted have not been identified. Aβ immunotherapy-related vasogenic edema has also been severely dose limiting for antibodies with effector functions binding vascular amyloid such as bapineuzumab. These two factors might have contributed to the limited efficacy demonstrated so far in clinical studies. METHODS: To address these limitations, we have engineered SAR228810, a humanized monoclonal antibody (mAb) with limited Fc effector functions that binds specifically to soluble protofibrillar and fibrillar forms of Aβ peptide and we tested it together with its murine precursor SAR255952 in vitro and in vivo. RESULTS: Unlike gantenerumab and BAN2401, SAR228810 and SAR255952 do not bind to Aβ monomers, low molecular weight Aβ oligomers or, in human brain sections, to Aβ diffuse deposits which are not specific of AD pathology. Both antibodies prevent Aβ42 oligomer neurotoxicity in primary neuronal cultures. In vivo, SAR255952, a mouse aglycosylated IgG1, dose-dependently prevented brain amyloid plaque formation and plaque-related inflammation with a minimal active dose of 3 mg/kg/week by the intraperitoneal route. No increase in plasma Aβ levels was observed with SAR255952 treatment, in line with its lack of affinity for monomeric Aβ. The effects of SAR255952 translated into synaptic functional improvement in ex-vivo hippocampal slices. Brain penetration and decoration of cerebral amyloid plaques was documented in live animals and postmortem. SAR255952 (up to 50 mg/kg/week intravenously) did not increase brain microhemorrhages and/or microscopic changes in meningeal and cerebral arteries in old APPSL mice while 3D6, the murine version of bapineuzumab, did. In immunotolerized mice, the clinical candidate SAR228810 demonstrated the same level of efficacy as the murine SAR255952. CONCLUSION: Based on the improved efficacy/safety profile in non-clinical models of SAR228810, a first-in-man single and multiple dose administration clinical study has been initiated in AD patients.