カフェ酸フェネチルエステルは、プロテアソーム機能を低下させることにより、ドキソルビシンとシスプラチンに対する胃癌細胞の感受性を増強します

コーヒー酸フェネチルエステル（CAPE）は、抗酸化作用や抗がん作用などのさまざまな薬理学的特性を有するプロポリスの主要成分です。今回我々は、胃がん（MKN45）および結腸がん（LoVo）の親細胞および薬剤耐性細胞における、臨床で使用されている抗がん剤であるドキソルビシン（DXR）およびシスプラチン（CDDP）の細胞毒性に対するCAPEの有効性を調査した。CAPE との併用処理により、親細胞に対する DXR および CDDP のアポトーシス効果が増強されました。この治療により、DXR によって引き起こされる活性酸素種の生成は大幅に減少しましたが、脂質過酸化由来のアルデヒドである 4-ヒドロキシ-2-ノネナールの DXR 媒介蓄積には影響しませんでした。興味深いことに、親 MKN45 細胞を CAPE 単独で処理すると、26S プロテアソームに基づくタンパク質分解活性が減少し、この活性ではキモトリプシン様活性が最も影響を受けました。CAPE のこの効果は、8 種類のフラボノイドと 9 種類の桂皮酸誘導体の効果の中で最も顕著であり、親 LoVo 細胞でも観察されました。DXR 耐性細胞または CDDP 耐性細胞では、キモトリプシン様活性が高度に上方制御され、CAPE 処理によって大幅に減少しました。これにより、耐性細胞は DXR および CDDP に対して感作されました。逆転写 PCR 分析により、CAPE 処理により、DXR 耐性 MKN45 細胞において 5 つのプロテアソーム サブユニット (PSMB1 ～ PSMB5) および 3 つの免疫プロテアソーム サブユニット (PSMB8 ～ PSMB10) がダウンレギュレーションされることが示されました。この結果は、CAPE が、特にプロテアソーム機能の低下を通じて、DXR および CDDP に対するこれらの癌細胞およびその化学耐性細胞の感受性を高めることを示唆しています。したがって、CAPE は胃癌における DXR または CDDP 化学療法のアジュバントとして価値がある可能性があります。

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) is a major propolis component that possesses a variety of pharmacological properties such as antioxidant and anticancer effects. Herein, we investigated the effectiveness of CAPE on cytotoxicity of clinically used anticancer drugs, doxorubicin (DXR) and cisplatin (CDDP), in parental and the drug-resistant cells of stomach (MKN45) and colon (LoVo) cancers. Concomitant treatment with CAPE potentiated apoptotic effects of DXR and CDDP against the parental cells. The treatment significantly reduced the production of reactive oxygen species elicited by DXR but did not affect the DXR-mediated accumulation of 4-hydroxy-2-nonenal, a lipid peroxidation-derived aldehyde. Intriguingly, treatment of parental MKN45 cells with CAPE alone reduced 26S proteasome-based proteolytic activities, in which a chymotrypsin-like activity was most affected. This effect of CAPE was the most prominent among those of eight flavonoids and nine cinnamic acid derivatives and was also observed in parental LoVo cells. In the DXR-resistant or CDDP-resistant cells, the chymotrypsin-like activity was highly up-regulated and significantly decreased by CAPE treatment, which sensitized the resistant cells to DXR and CDDP. Reverse transcription-PCR analysis showed that CAPE treatment led to downregulation of five proteasome subunits (PSMB1-PSMB5) and three immunoproteasome subunits (PSMB8-PSMB10) in DXR-resistant MKN45 cells. The results suggest that CAPE enhances sensitivity of these cancer cells and their chemoresistant cells to DXR and CDDP, most notably through decreasing proteasome function. Thus, CAPE may be valuable as an adjuvant for DXR or CDDP chemotherapy in gastric cancer.