腸のビタミンB12取り込みと腎臓タンパク質の再吸収のためのメガダルトンサイズの受容体の構造集合

460-kDaタンパク質キュービリンと45 kDa膜貫通タンパク質アムニオンレス（AMN）によって形成されるエンドサイトーシス受容体キューバは、腸のビタミンB12（B12）の取り込みとタンパク質（例えば、アルブミン）の再吸収に不可欠です。2つの成分のいずれかの機能の喪失は、最終的に、ヒトの深刻なB12欠乏症と尿タンパク質損失につながります（Imerslund-Gräsbeck'sSyndrome、IGS）。ここでは、Cubilinのアミノ末端領域と複合的なAMNの結晶構造を提示し、3つのCubilinサブユニットの洗練されたアセンブリを明らかにしています。amn。これにより、このβ-ヘリックス-β-ヘリックス関連は、3つのリガンド結合キュービリンサブユニットを膜貫通AMNに固定します。フルレングスキューバの電子顕微鏡は、さらに大きな複合体に二量体化の可能性を伴う700〜800Åの長い木のような構造を明らかにしています。さらに、IGを引き起こす既知のヒト変異の効果は、構造情報によって説明されます。

The endocytic receptor cubam formed by the 460-kDa protein cubilin and the 45-kDa transmembrane protein amnionless (AMN), is essential for intestinal vitamin B12 (B12) uptake and for protein (e.g. albumin) reabsorption from the kidney filtrate. Loss of function of any of the two components ultimately leads to serious B12 deficiency and urinary protein loss in humans (Imerslund-Gräsbeck's syndrome, IGS). Here, we present the crystal structure of AMN in complex with the amino-terminal region of cubilin, revealing a sophisticated assembly of three cubilin subunits combining into a single intertwined β-helix domain that docks to a corresponding three-faced β-helix domain in AMN. This β-helix-β-helix association thereby anchors three ligand-binding cubilin subunits to the transmembrane AMN. Electron microscopy of full-length cubam reveals a 700-800 Å long tree-like structure with the potential of dimerization into an even larger complex. Furthermore, effects of known human mutations causing IGS are explained by the structural information.