アミロイド-β前駆体タンパク質由来断片化におけるエンドソーム - リソソームおよびプロテアソーム系の寄与処理処理

アルツハイマー病（AD）アミロイド堆積物の主要な成分であるAβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）と名付けられた前駆体のセクレターゼの順次切断に続いて放出されます。分野に加えて、分解経路、特にエンドソーム/リソソームおよびプロテアソーム系は、APP処理に寄与することが報告されています。ただし、APP代謝に向けたこれらの各経路のそれぞれの役割はまだ確立されていません。これに対処するために、フルレングスの野生型APPまたはβ-セクレターゼ由来のC99フラグメント（β-CTF）を発現するHEK 293細胞と一次ニューロンを使用しました。カルボキシ末端フラグメント（CTFS）、可溶性APP（SAPP）、Aβペプチドを含むAPP代謝産物が研究されました。このレポートでは、内因性または過剰発現フルレングスAPPから生成されたAPP-CTFSが主にγ-セクレターゼとエンドソーム/リソソーム経路によって処理されることを示していますが、対照的に、過剰発現C99は主にプロテアソームによって分解され、γ-セクレターゼによる範囲。

Aβ peptides, the major components of Alzheimer's disease (AD) amyloid deposits, are released following sequential cleavages by secretases of its precursor named the amyloid precursor protein (APP). In addition to secretases, degradation pathways, in particular the endosomal/lysosomal and proteasomal systems have been reported to contribute to APP processing. However, the respective role of each of these pathways toward APP metabolism remains to be established. To address this, we used HEK 293 cells and primary neurons expressing full-length wild type APP or the β-secretase-derived C99 fragment (β-CTF) in which degradation pathways were selectively blocked using pharmacological drugs. APP metabolites, including carboxy-terminal fragments (CTFs), soluble APP (sAPP) and Aβ peptides were studied. In this report, we show that APP-CTFs produced from endogenous or overexpressed full-length APP are mainly processed by γ-secretase and the endosomal/lysosomal pathway, while in sharp contrast, overexpressed C99 is mainly degraded by the proteasome and to a lesser extent by γ-secretase.