天然産物の細胞工場としての糸状菌ペニシリウムchrysogenumyのエンジニアリング

Penicillium chrysogenum（P. rubensと改名）は、属を構成する350を超えるペニシリウム種のファミリーの最も研究されているメンバーです。アレクサンダー・フレミングによるペニシリンの発見以来、この糸状菌は市販のβ-ラクタム抗生物質生産者として使用されています。数十年にわたり、P。chrysogenumは、ペニシリン力価を増やすために古典的なひずみ改善（CSI）プログラムを受けました。これにより、他のいくつかの生合成遺伝子クラスター（BGC）のサイレンシングと並行して、ペニシリン産生能力が大幅に増加し、幅広いBGCエンコード天然産物（NP）の産生が減少しました。ペニシリン産生株がCSI中に失われたNPを合成する能力を回復するために、いくつかのアプローチが使用されています。ここでは、BGCのさまざまな再活性化メカニズムと、糸状菌のBGCを活性化または沈黙させる戦略として規制への干渉をどのように使用できるかを要約します。潜在的な商業的価値を持つNPの真菌生産プラットフォームとしてのP. chrysogenumの汎用性をさらに強調するために、生合成酵素のタンパク質エンジニアリングは、新しいNPのde novo BGC経路を開発するためのツールとして議論されています。

Penicillium chrysogenum (renamed P. rubens) is the most studied member of a family of more than 350 Penicillium species that constitute the genus. Since the discovery of penicillin by Alexander Fleming, this filamentous fungus is used as a commercial β-lactam antibiotic producer. For several decades, P. chrysogenum was subjected to a classical strain improvement (CSI) program to increase penicillin titers. This resulted in a massive increase in the penicillin production capacity, paralleled by the silencing of several other biosynthetic gene clusters (BGCs), causing a reduction in the production of a broad range of BGC encoded natural products (NPs). Several approaches have been used to restore the ability of the penicillin production strains to synthetize the NPs lost during the CSI. Here, we summarize various re-activation mechanisms of BGCs, and how interference with regulation can be used as a strategy to activate or silence BGCs in filamentous fungi. To further emphasize the versatility of P. chrysogenum as a fungal production platform for NPs with potential commercial value, protein engineering of biosynthetic enzymes is discussed as a tool to develop de novo BGC pathways for new NPs.