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再発性/耐衝撃性バーキットリンパ腫（BL）の小児および成人患者は、新しい治療薬の必要性を強調し、引き続き不十分な結果をもたらします。Brutonのチロシンキナーゼ（BTK）は、B細胞受容体刺激に続いて活性化され、一部は正常なB細胞の発達を調節します。選択的で不可逆的なBTK阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ球性白血病（CLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、Waldenströmのマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫に有効でした。この研究では、イブルチニブ単独およびBLに対するBLに対する選択的アジュバントの組み合わせおよびヒトBL異種免疫不足nod.CG-PRKDCSCIDIL2RGTM1WJL/SZJ（NSG）マウスモデルでの選択的アジュバントの組み合わせを調査しました。我々のデータは、イブルチニブで処理されたBL細胞でホスホ-BTKレベルが有意に減少したことを実証した（P <0.001）。さらに、デキサメタゾン、リツキシマブ、オビヌツツマブ、カルフィルゾミブ、およびドキソルビシンと組み合わせて、イブルチニブのIC50の有意な減少と同様に、細胞増殖の有意な減少が観察されました（P <0.001）。生体内研究により、イブルチニブ治療を受けたマウスは、イブルチニブ治療後（32日）（24日）（p <0.02）後のマウスの生存期間の中央値と有意に延長された生存率が有意に延長されました。結論として、我々の発見は、BLにおけるイブルチニブの有意な内生および前臨床内生体効果を示しています。この調査の前臨床結果に基づいて、イブルチニブを伴うまたは伴わない化学免疫療法で治療した再発/耐抵抗性BLとの全生存期間（NCT02703272）と比較した継続的な臨床試験があります。
再発性/耐衝撃性バーキットリンパ腫（BL）の小児および成人患者は、新しい治療薬の必要性を強調し、引き続き不十分な結果をもたらします。Brutonのチロシンキナーゼ（BTK）は、B細胞受容体刺激に続いて活性化され、一部は正常なB細胞の発達を調節します。選択的で不可逆的なBTK阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ球性白血病（CLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、Waldenströmのマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫に有効でした。この研究では、イブルチニブ単独およびBLに対するBLに対する選択的アジュバントの組み合わせおよびヒトBL異種免疫不足nod.CG-PRKDCSCIDIL2RGTM1WJL/SZJ（NSG）マウスモデルでの選択的アジュバントの組み合わせを調査しました。我々のデータは、イブルチニブで処理されたBL細胞でホスホ-BTKレベルが有意に減少したことを実証した（P <0.001）。さらに、デキサメタゾン、リツキシマブ、オビヌツツマブ、カルフィルゾミブ、およびドキソルビシンと組み合わせて、イブルチニブのIC50の有意な減少と同様に、細胞増殖の有意な減少が観察されました（P <0.001）。生体内研究により、イブルチニブ治療を受けたマウスは、イブルチニブ治療後（32日）（24日）（p <0.02）後のマウスの生存期間の中央値と有意に延長された生存率が有意に延長されました。結論として、我々の発見は、BLにおけるイブルチニブの有意な内生および前臨床内生体効果を示しています。この調査の前臨床結果に基づいて、イブルチニブを伴うまたは伴わない化学免疫療法で治療した再発/耐抵抗性BLとの全生存期間（NCT02703272）と比較した継続的な臨床試験があります。
Pediatric and adult patients with recurrent/refractory Burkitt lymphoma (BL) continue to have poor outcomes, emphasizing the need for newer therapeutic agents. Bruton's tyrosine kinase (BTK) is activated following B-cell receptor stimulation and in part regulates normal B-cell development. Ibrutinib, a selective and irreversible BTK inhibitor, has been efficacious in chronic lymphocytic leukemia (CLL), mantle cell lymphoma (MCL), Waldenström's macroglobulinemia, and marginal zone lymphoma. In this study, we investigated the efficacy of ibrutinib alone and in selective adjuvant combinations against BL in-vitro and in a human BL xenografted immune-deficient NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ (NSG) mouse model. Our data demonstrated that phospho-BTK level was significantly reduced in BL cells treated with ibrutinib (p < 0.001). Moreover, we observed a significant decrease in cell proliferation as well as significant decrease in IC50 of ibrutinib in combination with dexamethasone, rituximab, obinutuzumab, carfilzomib, and doxorubicin (p < 0.001). In-vivo studies demonstrated ibrutinib treated mice had a significantly prolonged survival with median survival of mice following ibrutinib treatment (32 days) (24 days) (p < 0.02). In conclusion, our findings demonstrate the significant in-vitro and preclinical in-vivo effects of ibrutinib in BL. Based on our preclinical results in this investigation, there is an on-going clinical trial comparing overall survival in children and adolescents with relapsed/refractory BL treated with chemoimmunotherapy with or without ibrutinib (NCT02703272).
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