抗PD-1がん免疫療法の成功には、サイトカインIFN-γおよびIL-12を含むT細胞脱接細胞クロストークが必要です

Anti-PD-1免疫チェックポイントブロッカーは、癌の持続的な臨床反応を誘発する可能性がありますが、in vivoでどのように機能するかは不完全に理解されたままです。ここでは、腫瘍内で直接発生型リアルタイムイメージングとシングルセルRNAシーケンス分析とマウスモデルを組み合わせました。効果的な抗腫瘍応答には、インターロイキン12（IL-12）を生成する腫瘍浸潤樹状細胞（DCS）のサブセットが必要であることを示しました。これらのDCは、抗PD-1に結合しませんでしたが、隣接するT細胞から放出されたインターフェロンγ（IFN-γ）を感知すると、IL-12を生成しました。次に、DC由来のIL-12は抗腫瘍T細胞免疫を刺激しました。これらの発見は、抗PD-1による抗腫瘍T細胞の本格的な活性化は直接的ではなく、T細胞：DCクロストークに関与し、IFN-γおよびIL-12によってライセンスされていることを示唆しています。さらに、非標準的なNF-κB転写因子経路を増幅するIL-12産生DCSを増幅し、腫瘍を抗PD-1治療に感作することを発見しました。

Anti-PD-1 immune checkpoint blockers can induce sustained clinical responses in cancer but how they function in vivo remains incompletely understood. Here, we combined intravital real-time imaging with single-cell RNA sequencing analysis and mouse models to uncover anti-PD-1 pharmacodynamics directly within tumors. We showed that effective antitumor responses required a subset of tumor-infiltrating dendritic cells (DCs), which produced interleukin 12 (IL-12). These DCs did not bind anti-PD-1 but produced IL-12 upon sensing interferon γ (IFN-γ) that was released from neighboring T cells. In turn, DC-derived IL-12 stimulated antitumor T cell immunity. These findings suggest that full-fledged activation of antitumor T cells by anti-PD-1 is not direct, but rather involves T cell:DC crosstalk and is licensed by IFN-γ and IL-12. Furthermore, we found that activating the non-canonical NF-κB transcription factor pathway amplified IL-12-producing DCs and sensitized tumors to anti-PD-1 treatment, suggesting a therapeutic strategy to improve responses to checkpoint blockade.