HDAC阻害剤バルプロ酸は、急性心筋梗塞後のFOXM1経路を介して心機能を保護します

背景：エピジェネティックヒストンアセチル化は、代謝、分化、修復などの細胞機能を制御する主要なイベントです。ここでは、双極性疾患のヒストン脱アセチル化のFDA承認剤であるバルプロ酸（VPA）が心筋梗塞（MI）損傷から心臓を保護し、主要な分子経路を解明するかどうかを判断することを目指しています。 方法：VPAは、異なる時点で、MI損傷後に異なる時点でMiラットに投与されました。心エコー検査、組織学、血清生物学アッセイ、および遺伝子発現、阻害、および過剰発現を実施して、収縮機能、梗塞サイズ、遺伝子、およびシグナル伝達経路を特徴付けました。 所見：VPA治療は、梗塞サイズを〜50％減らし、ラットの急性MI後の心臓の収縮期機能を維持しました。梗塞後60分後でさえ、VPA治療は梗塞サイズを大幅に減少させました。さらに、VPAの長期治療により、心筋パフォーマンスが著しく改善されました。VPAは、細胞生存と抗炎症反応に不可欠な遺伝子発現を調節しました。その結果、VPA治療後に酸化ストレスと細胞死が著しく減少しました。さらに、FOXM1はVPAの潜在的な重要なターゲットとして識別されました。FOXM1の過剰発現は、VPA治療に同様の心臓保護効果をもたらしました。特に、VPA治療とFOXM1の過剰発現の両方が、心臓保護のためにMI後に炎症反応を抑制しました。対照的に、FOXM1活性の阻害は、VPAの心臓保護効果を廃止しました。FOXM1アップレギュレーションによるVPA媒介CM保護は、ヒトESC由来のCM低酸素/再灌流システムでも同定されました。 解釈：VPA治療はMI後の心臓損傷を大幅に減少させ、VPAの心臓保護効果はFOXM1経路を介して媒介される可能性があります。ファンド：この作業は、主に1R01HL109054によってサポートされていました。

BACKGROUND: Epigenetic histone acetylation is a major event controlling cell functions, such as metabolism, differentiation and repair. Here, we aim to determine whether Valproic acid (VPA), a FDA approved inhibitor of histone deacetylation for bipolar disease, could protect heart against myocardial infarction (MI) injury and elucidate key molecular pathways. METHODS: VPA was administrated to MI rats at different time points, onset and after MI injury. Echocardiography, histology, serum biology assays, and gene expression, inhibition, and over-expression were performed to characterize the systolic function, infarct size, gene and signaling pathways. FINDINGS: VPA treatment reduced the infarct size by ~50% and preserved the systolic function of heart after acute MI in rats. Even 60 min after infarction, VPA treatment significantly decreased infarct size. Furthermore, long-term treatment of VPA markedly improved myocardial performance. VPA regulated gene expression essential for cell survival and anti-inflammatory response. Consequently, oxidative stress and cell death were notably reduced after VPA treatment. Moreover, Foxm1 was identified as a potential key target of VPA. Overexpression of Foxm1 provided similar heart protective effect to VPA treatment. Particularly, both VPA treatment and Foxm1 over-expression repressed inflammatory response after MI for heart protection. In contrast, inhibition of Foxm1 activity abolished the cardiac protective effect of VPA. VPA mediated CM protection through Foxm1 upregulation was also identified in a human ESC derived CM hypoxia/reperfusion system. INTERPRETATION: VPA treatments significantly reduce cardiac damage after MI and the cardioprotective effect of VPA is likely mediated via Foxm1 pathway. FUND: This work was mainly supported by 1R01HL109054.