T細胞炎症遺伝子発現プロファイル、プログラムされた死リガンド1発現、および腫瘍変異負荷は、20の癌でペンブロリズマブで治療された患者の有効性を予測します：Keynote-028

目的：複数の腫瘍タイプにわたる抗プログラムされた細胞死1（PD-1）療法に対する反応を予測できるバイオマーカーには、T細胞炎症遺伝子発現プロファイル（GEP）、プログラムされたデスリガンド1（PD-L1）発現、および腫瘍変異負荷（TMB）。これらのバイオマーカーとペンブロリズマブの臨床効果との関連は、進行した固形腫瘍の患者の20人のコホートを含む臨床試験で評価されました。 方法：KeyNote-028（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02054806）は、PD-L1陽性の進行固形腫瘍を有する475人の患者を登録した非ランダム化された第IB試験であり、ペンブロリズマブ10 mg/kgで2週間または2年または2年まで治療されました。確認された疾患の進行または容認できない毒性が発生しました。一次エンドポイントは、客観的な回答率でした（ORR; RECIST v1.1、調査官レビュー）。二次エンドポイントには、安全性、無増悪生存（PFS）、および全生存（OS）が含まれます。T細胞炎症GEP、PD-L1発現、TMBと抗腫瘍活性の関係は、探索的エンドポイントでした。 結果：ORR（95％CIS）は、膵臓癌の0％（0.0％から14.2％）から小細胞肺癌の33％（15.6％から55.3％）の範囲でした。コホート全体で、中央値（95％CI）PFSは、膵臓および甲状腺がんのそれぞれ1.7ヶ月（1.5〜2.9ヶ月）から6.8ヶ月（1.9〜14.1か月）、およびOSの中央値は3.9ヶ月（2.8〜5.5か月）までの範囲でした。それぞれ21.1か月（9.1〜22.4か月）外陰部およびカルチノイド腫瘍。より高いT細胞炎症GEP、PD-L1発現、および/またはTMBを伴う腫瘍では、より高い反応率とより長いPFが実証されました。TMBとGEPおよびPD-L1の相関は低かった。応答パターンは、TMBと炎症マーカーの両方のレベルが高い腫瘍（GEPまたはPD-L1）がある腫瘍の患者が、反応の可能性が最も高い集団を表していることを示しています。安全性は同様であり、以前のペンブロリズマブレポートと一致していました。 結論：T細胞 - 炎症を起こしたGEP、PD-L1発現、およびTMBは、複数の腫瘍タイプにおけるペンブロリズマブに対する反応を予測しました。これらのバイオマーカー（単独/組み合わせ）は、広範囲の癌にわたる抗PD-1療法に対する反応の可能性が高い患者を特定するのに役立ちます。

PURPOSE: Biomarkers that can predict response to anti-programmed cell death 1 (PD-1) therapy across multiple tumor types include a T-cell-inflamed gene-expression profile (GEP), programmed death ligand 1 (PD-L1) expression, and tumor mutational burden (TMB). Associations between these biomarkers and the clinical efficacy of pembrolizumab were evaluated in a clinical trial that encompassed 20 cohorts of patients with advanced solid tumors. METHODS: KEYNOTE-028 ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02054806) is a nonrandomized, phase Ib trial that enrolled 475 patients with PD-L1-positive advanced solid tumors who were treated with pembrolizumab 10 mg/kg every 2 weeks for 2 years or until confirmed disease progression or unacceptable toxicity occurred. The primary end point was objective response rate (ORR; by RECIST v1.1, investigator review). Secondary end points included safety, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Relationships between T-cell-inflamed GEP, PD-L1 expression, and TMB and antitumor activity were exploratory end points. RESULTS: ORRs (with 95% CIs) ranged from 0% (0.0% to 14.2%) in pancreatic cancer to 33% (15.6% to 55.3%) in small-cell lung cancer. Across cohorts, median (95% CI) PFS ranged from 1.7 months (1.5 to 2.9 months) to 6.8 months (1.9 to 14.1 months) in pancreatic and thyroid cancers, respectively, and median OS from 3.9 months (2.8 to 5.5 months) to 21.1 months (9.1 to 22.4 months) in vulvar and carcinoid tumors, respectively. Higher response rates and longer PFS were demonstrated in tumors with higher T-cell-inflamed GEP, PD-L1 expression, and/or TMB. Correlations of TMB with GEP and PD-L1 were low. Response patterns indicate that patients with tumors that had high levels of both TMB and inflammatory markers (GEP or PD-L1) represent a population with the highest likelihood of response. Safety was similar and consistent with prior pembrolizumab reports. CONCLUSION: A T-cell--inflamed GEP, PD-L1 expression, and TMB predicted response to pembrolizumab in multiple tumor types. These biomarkers (alone/in combination) may help identify patients who have a higher likelihood of response to anti-PD-1 therapies across a broad spectrum of cancers.