微小管標的7-デアザヒポキサンチンは、海洋アルカロイドリギジンに由来する：N3およびN9の位置の探索と多剤耐性タンパク質との相互作用

私たちの研究所は、有望な抗がん活動を施している海洋アルカロイドリギジンの合成類似体を調査してきました。これらの類似体は、7-デアザヒポキサンチン骨格に基づいており、1段階または2段階の合成シーケンスで利用可能であり、癌細胞の微小管ダイナミクスを破壊することにより細胞毒性を発揮します。現在の研究では、利用可能な構造活性関係（SAR）データをN3およびN9-置換誘導体に拡張しました。N3置換は活性の喪失をもたらしますが、N9-置換化合物はナノモル酸化剤活性と、元の非設定されていない化合物の抗チューブリン作用モードを保持します。さらに、我々の結果は、多剤耐性（MDR）タンパク質がN9-Unssupstitutedおよび-Stitued化合物の両方に対する耐性をもたらさないことも示しています。SublineがABCG2、ABCC1、およびABCB1タンパク質を過剰発現していることが、親細胞株と同様にリギジン類似体に反応することがわかった。したがって、本明細書で報告された研究は、リギジンに触発された7-デアザイポキサンチンを有望な抗がん剤として調査するためのさらなる推進力を提供します。

Our laboratories have been investigating synthetic analogues of marine alkaloid rigidins that possess promising anticancer activities. These analogues, based on the 7-deazahypoxanthine skeleton, are available in one- or two-step synthetic sequences and exert cytotoxicity by disrupting microtubule dynamics in cancer cells. In the present work we extended the available structure-activity relationship (SAR) data to N3- and N9-substituted derivatives. Although N3 substitution results in loss of activity, the N9-substituted compounds retain nanomolar antiproliferative activities and the anti-tubulin mode of action of the original unsubstituted compounds. Furthermore, our results also demonstrate that multidrug-resistance (MDR) proteins do not confer resistance to both N9-unsubstituted and -substituted compounds. It was found that sublines overexpressing ABCG2, ABCC1, and ABCB1 proteins are as responsive to the rigidin analogues as their parental cell lines. Thus, the study reported herein provides further impetus to investigate the rigidin-inspired 7-deazahypoxanthines as promising anticancer agents.