メトホルミンは、ミトコンドリア機能に影響を与えることなく、タンパク質キナーゼAおよびチロシンリン酸化によって媒介されるヒトの精子の運動性とシグナル伝達経路を阻害します

メトホルミンは、糖尿病の治療に世界中で使用される主要な抗糖尿病薬です。このBiguanideは、体細胞に代謝および多面的な効果を発揮しますが、ヒトの精子に対するinvitroの作用は不明のままです。本研究では、ヒトの精子機能に対するメトホルミンの効果を調査しました。ヒトの精子を8または20Hの10mmメトホルミンの存在下または非存在下でインキュベートし、運動性をコンピューター支援精子分析（CASA）によって測定しました。他のパラメーターは、フローサイトメトリーによって評価されました。メトホルミンは、運動性、進行性、急速な精子の割合を有意に減少させ、精子速度を有意に低下させました。メトホルミンは、生存率、ミトコンドリア潜在性（MMP）、またはミトコンドリアのスーパーオキシドアニオン生成のヒト精子生成にいつでも影響を与えませんでした。しかし、メトホルミンは、正しい精子機能のための重要な調節経路である8および20Hでのパスウェイとタンパク質チロシンリン酸化を明らかに阻害しました。要約すると、ヒト精子のメトホルミン治療は、運動性に有害な影響を及ぼし、生理学的パラメーター（生存率、MMP、ミトコンドリアスーパーオキシドアニオンの発生）に影響を与えることなく、PKAおよびタンパク質チロシンのリン酸化を阻害しました。糖尿病に加えてさまざまな病理におけるメトホルミンの臨床的使用が増えていることを考えると、この研究は、将来的にメトホルミンで治療できる可能性のある患者の人間の肥沃度に関する精子とその関連性に対するメトホルミンの悪影響を強調しています。

Metformin is a leading antidiabetic drug that is used worldwide in the treatment of diabetes mellitus. This biguanide exerts metabolic and pleiotropic effects in somatic cells, although its invitro actions on human spermatozoa remain unknown. The present study investigated the effects of metformin on human sperm function. Human spermatozoa were incubated in the presence or absence of 10mM metformin for 8 or 20h, and motility was measured by computer-aided sperm analysis (CASA); other parameters were evaluated by flow cytometry. Metformin significantly reduced the percentage of motile, progressive and rapid spermatozoa and significantly decreased sperm velocity. Metformin did not affect viability, mitochondrial membrane potential (MMP) or mitochondrial superoxide anion generation of human spermatozoa at any time studied. However, metformin clearly inhibited the protein kinase (PK) A pathway and protein tyrosine phosphorylation at 8 and 20h, key regulatory pathways for correct sperm function. In summary, metformin treatment of human spermatozoa had a detrimental effect on motility and inhibited essential sperm signalling pathways, namely PKA and protein tyrosine phosphorylation, without affecting physiological parameters (viability, MMP, mitochondrial superoxide anion generation). Given the growing clinical use of metformin in different pathologies in addition to diabetes, this study highlights an adverse effect of metformin on spermatozoa and its relevance in terms of human fertility in patients who potentially could be treated with metformin in the future.