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長い非コーディングRNA（LNCRNA）は、転写後およびエピジェネティックな調節因子であり、その神経変性疾患および自己免疫疾患への意味はあまり理解されていません。公開されているマイクロアレイデータセットを分析して、神経炎症性自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）で調節不全のLNCRNAを特定しました。LncrNA Malat1のMSで一貫したアップレギュレーションが見つかりました（2.7倍の増加;メタ分析、p = 1.3×10-8; 190症例、182コントロール）。2つの独立したMSコホートでMALAT1のアップレギュレーションを確認しました（1.5倍の増加; P <0.01; 59ケース、50のコントロール）。したがって、細胞株でMALAT1の過剰発現/ノックダウンを実行し、その変調がスプライシング因子（HNRNPFおよびHNRNPH1）の内因性発現に影響することを示し、MS関連遺伝子（IL7RおよびSP140）のASMALAT1変調時のミニゲンベースのスプライシングアッセイは、患者で観察されたIL7RおよびSP140アイソフォームの不均衡を再現しました。MALAT1-Knockdown Jurkat細胞のRNAシーケンスは、スプライシングにおけるMALAT1の役割（イベントとして約1100匹）の役割をさらに強調し、バックスプライシングへの寄与（約50の差別的に発現した円形RNA）を明らかにしました。私たちの研究は、MARAT1調節不全の可能な新しい役割と、MS関連遺伝子の異常なスプライシング/バックスプライシングプロファイルに基づいたMSの病因の変化としての結果として提案されています。
長い非コーディングRNA（LNCRNA）は、転写後およびエピジェネティックな調節因子であり、その神経変性疾患および自己免疫疾患への意味はあまり理解されていません。公開されているマイクロアレイデータセットを分析して、神経炎症性自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）で調節不全のLNCRNAを特定しました。LncrNA Malat1のMSで一貫したアップレギュレーションが見つかりました（2.7倍の増加;メタ分析、p = 1.3×10-8; 190症例、182コントロール）。2つの独立したMSコホートでMALAT1のアップレギュレーションを確認しました（1.5倍の増加; P <0.01; 59ケース、50のコントロール）。したがって、細胞株でMALAT1の過剰発現/ノックダウンを実行し、その変調がスプライシング因子（HNRNPFおよびHNRNPH1）の内因性発現に影響することを示し、MS関連遺伝子（IL7RおよびSP140）のASMALAT1変調時のミニゲンベースのスプライシングアッセイは、患者で観察されたIL7RおよびSP140アイソフォームの不均衡を再現しました。MALAT1-Knockdown Jurkat細胞のRNAシーケンスは、スプライシングにおけるMALAT1の役割（イベントとして約1100匹）の役割をさらに強調し、バックスプライシングへの寄与（約50の差別的に発現した円形RNA）を明らかにしました。私たちの研究は、MARAT1調節不全の可能な新しい役割と、MS関連遺伝子の異常なスプライシング/バックスプライシングプロファイルに基づいたMSの病因の変化としての結果として提案されています。
Long non-coding RNAs (lncRNAs) are post-transcriptional and epigenetic regulators, whose implication in neurodegenerative and autoimmune diseases remains poorly understood. We analyzed publicly available microarray data sets to identify dysregulated lncRNAs in multiple sclerosis (MS), a neuroinflammatory autoimmune disease. We found a consistent upregulation in MS of the lncRNA MALAT1 (2.7-fold increase; meta-analysis, P = 1.3 × 10-8; 190 cases, 182 controls), known to regulate alternative splicing (AS). We confirmed MALAT1 upregulation in two independent MS cohorts (1.5-fold increase; P < 0.01; 59 cases, 50 controls). We hence performed MALAT1 overexpression/knockdown in cell lines, demonstrating that its modulation impacts on endogenous expression of splicing factors (HNRNPF and HNRNPH1) and on AS of MS-associated genes (IL7R and SP140). Minigene-based splicing assays upon MALAT1 modulation recapitulated IL7R and SP140 isoform unbalances observed in patients. RNA-sequencing of MALAT1-knockdown Jurkat cells further highlighted MALAT1 role in splicing (approximately 1100 significantly-modulated AS events) and revealed its contribution to backsplicing (approximately 50 differentially expressed circular RNAs). Our study proposes a possible novel role for MALAT1 dysregulation and the consequent AS alteration in MS pathogenesis, based on anomalous splicing/backsplicing profiles of MS-relevant genes.
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