GLP ‑ 1受容体アゴニストは、MIN6細胞のヒト膵島アミロイドポリペプチド誘発オートファジーとアポトーシスを減衰させます

2型糖尿病（T2DM）は、膵島β–細胞の機能障害と喪失によって特徴付けられます。これは、膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）に由来する膵島アミロイド沈着によるものです。グルカゴンのようなペプチド‑ 1（GLP ‑ 1）受容体アゴニストExendin ‑ 4は、T2DMでβセル質量を増加させることにより、インスリン分泌反応を促進します。ただし、Exendin -4がIAPPを介したオートファジーおよびアポトーシスからβ細胞を保護するかどうかは不明です。本研究では、インスリン/HIAPPおよびその他のシグナル伝達分子のmRNAおよびタンパク質発現を検出するために、逆転写定量化ポリメラーゼ連鎖反応、ELISAおよびウエスタンブロッティングを使用したが、これらの効果の根底にあるメカニズムも決定された。Exendin -4は、IAPPのインスリン分泌のレベルを増加させ、IAPPのレベルよりも大きく、有益なIAPP/インスリン分泌パターンにつながりました。25 mMグルコースとインキュベートしたMIN6細胞では、Exendin ‑ 4は軽鎖3（LC3）‑ II/Iの比を減少させ、P62タンパク質の増加を伴いました。HIAPP -Everexpressing Min6細胞モデルでは、Exendin ‑ 4は、LC3II/I比のHIAPP誘発性の増加とp62発現の減少を防止しました。さらに、Exendin ‑ 4前処理は、切断されたカスパーゼ‑ 3のHIAPP誘発性活性化を減少させ、Exendin -4がミン6細胞をアポトーシスから保護する可能性があることを示唆しています。総合すると、結果はβセル損失の重要なメディエーターとしてHIAPPを強調し、GLP ‑ 1受容体アゴニストExendin ‑ 4がHIAPP誘発βセル損傷の潜在的な治療薬である可能性を示唆しています。

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is characterized by the dysfunction and loss of pancreatic islet β‑cells, in part due to islet amyloid deposits derived from islet amyloid polypeptide (IAPP). The glucagon‑like peptide‑1 (GLP‑1) receptor agonist exendin‑4 enhances the insulin secretory response by increasing β‑cell mass in T2DM. However, it is unknown whether exendin‑4 protects β‑cells from IAPP‑mediated autophagy and apoptosis. In the present study, reverse transcription‑quantitative polymerase chain reaction, ELISA and western blotting were used to detected the mRNA and protein expression of insulin/hIAPP and other signaling molecules, while the mechanisms underlying these effects were also determined. Exendin‑4 increased the level of insulin secretion, which was greater than that of IAPP, leading to a beneficial IAPP/insulin secretion pattern. In MIN6 cells incubated with 25 mM glucose, exendin‑4 decreased the ratio of light chain 3 (LC3)‑II/I, which was accompanied by an increase in p62 protein. In a hIAPP‑overexpressing MIN6 cell model, exendin‑4 prevented the hIAPP‑induced increase in the LC3II/I ratio and decrease in p62 expression. In addition, exendin‑4 pretreatment reduced hIAPP‑induced activation of cleaved caspase‑3, suggesting that exendin‑4 may protect MIN6 cells against apoptosis. Taken together, the results highlight hIAPP as a critical mediator of β‑cell loss and suggest that the GLP‑1 receptor agonist exendin‑4 may be a potential therapeutic agent for hIAPP‑induced β‑cell damage.