天然産物ナミジンに触発された癌選択的亜鉛イオノフォア

天然産物の模倣物であるZinaAmidole A（ZNA）を示すデータを提示します。これは、形質転換細胞に細胞Zn2+摂取を特異的に誘導することにより、癌選択細胞死を引き起こす金属イオン恒常性のモジュレーターです。ZNAの癌選択性は、転移性の患者由来乳癌細胞、確立されたヒト乳癌細胞株、および正常および形質転換されたマウス乳腺に由来する3次元オルガノイドモデルを使用して評価されました。ZNAの構造分析は、化合物がN2-アシル-2-アミノイミダゾールコアを介して亜鉛と相互作用することを実証しました。ZNSO4との併用治療は、ZNAのがん特異的細胞死メカニズムを強く増強しました。これは、他の遷移金属では観察されなかった効果です。ZNAによって誘導されるZn2+-dyshomeostasisは、クリオキノールなどの他の既知のZn2+絡み合った化合物よりもユニークで著しく選択的であることを示しています。ZNAの生体内生物活性も評価され、ZNAで治療された腫瘍を含むマウスが生存結果を改善したことを明らかにしました。まとめて、これらのデータは、ZNAのN2-アシル-2-アミノイミダゾールコアが、亜鉛恒常性の破壊と同時に癌細胞の細胞死を誘導する強力な化学型を表していることを示しています。

We present data demonstrating the natural product mimic, zinaamidole A (ZNA), is a modulator of metal ion homeostasis causing cancer-selective cell death by specifically inducing cellular Zn2+-uptake in transformed cells. ZNA's cancer selectivity was evaluated using metastatic, patient-derived breast cancer cells, established human breast cancer cell lines, and three-dimensional organoid models derived from normal and transformed mouse mammary glands. Structural analysis of ZNA demonstrated that the compound interacts with zinc through the N2-acyl-2-aminoimidazole core. Combination treatment with ZnSO4 strongly potentiated ZNA's cancer-specific cell death mechanism, an effect that was not observed with other transition metals. We show that Zn2+-dyshomeostasis induced by ZNA is unique and markedly more selective than other known Zn2+-interacting compounds such as clioquinol. The in vivo bioactivity of ZNA was also assessed and revealed that tumor-bearing mice treated with ZNA had improved survival outcomes. Collectively, these data demonstrate that the N2-acyl-2-aminoimidazole core of ZNA represents a powerful chemotype to induce cell death in cancer cells concurrently with a disruption in zinc homeostasis.