人間の肝臓スライスにおける修復と損傷の進行

ヒトの肝臓スライス機能は、損傷と修復を調査するために、アセトアミノフェン（APAP）またはジクロフェナク（DCF）の毎日の投与によって強調されました。当初、未処理のヒト肝臓と腎臓のスライスは、拡張された培養条件を評価するために、グローバルなヒトU133Aアレイで評価されました。次に、APAPまたはDCF（1 mM）にさらされたヒト肝臓スライスの薬物誘発性損傷と修復の信号を、特定の遺伝子発現アレイを介して評価しました。培養では、未処理のヒト肝臓と腎臓スライスは分化したままであり、遺伝子発現は両方の組織で修復経路が活性化されたことを示しました。形態学的には、人間の肝臓スライスは修復と再生の証拠を示しましたが、腎臓のスライスはそうではありませんでした。APAPおよびDCF暴露により、直接的な多因子反応が発生しました。APAPおよびDCFは、トランスポーター、酸化ストレス、ミトコンドリアエネルギーにおける遺伝子発現の変化を誘発しました。DCFは、熱ショックと小胞体（ER）ストレス遺伝子発現に大きな影響を与えました。創傷修復に関して、APAPは遺伝子発現の軽度の抑制を引き起こしました。DCFは、マトリックスコラーゲン遺伝子、リモデリングメタロプロテアーゼ、細胞接着インテグリンの発現を抑制し、APAPよりも創傷修復の大きな妨害を示しています。したがって、ヒトの肝臓スライスは、薬物誘発性の損傷と修復のメカニズムを調査するための関連するモデルです。

Human liver slice function was stressed by daily dosing of acetaminophen (APAP) or diclofenac (DCF) to investigate injury and repair. Initially, untreated human liver and kidney slices were evaluated with the global human U133A array to assess the extended culture conditions. Then, drug induced injury and signals of repair in human liver slices exposed to APAP or DCF (1 mM) were evaluated via specific gene expression arrays. In culture, the untreated human liver and kidney slices remained differentiated and gene expression indicated that repair pathways were activated in both tissues. Morphologically the human liver slices exhibited evidence of repair and regeneration, while kidney slices did not. APAP and DCF exposure caused a direct multi-factorial response. APAP and DCF induced gene expression changes in transporters, oxidative stress and mitochondria energy. DCF caused a greater effect on heat shock and endoplasmic reticulum (ER) stress gene expression. Concerning wound repair, APAP caused a mild repression of gene expression; DCF suppressed the expression of matrix collagen genes, the remodeling metalloproteases, cell adhesion integrins, indicating a greater hinderance to wound repair than APAP. Thus, human liver slices are a relevant model to investigate the mechanisms of drug-induced injury and repair.