MDM2-P53阻害剤の有効性を改善するための新しいアプローチとしてのMDM2の標的分解

MDM2は、腫瘍抑制因子p53の負の調節因子として機能する重要な発癌性タンパク質です。MDM2-P53相互作用の多くの阻害剤は、さまざまな血液学的および固形腫瘍癌の治療として臨床検査に進行していますが、これまでの結果は混合されており、おそらく再発/耐火性の急性骨髄性白血病で観察される最も強い反応があります（AML）。このクラスの化合物の有効性を改善するために、研究者はMDM2の標的分解に変わりました。IMIDベースのMDM2 Protac 8は、標的の分解を通じてMDM2タンパク質レベルを強力に低下させ、非脱分裂MDM2-P53阻害剤MI-1061と比較して、RS4; 11異種移植モデルの有効性を高めます。

MDM2 is a key oncogenic protein that serves as a negative regulator of the tumor suppressor p53. While a number of inhibitors of the MDM2-p53 interaction have progressed to clinical testing as treatments for a variety of hematologic and solid tumor cancers, the results thus far have been mixed, with perhaps the strongest responses observed in relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML). In an effort to improve the efficacy for this class of compounds, researchers have turned to targeted degradation of MDM2. IMiD-based MDM2 PROTAC 8, which potently reduces MDM2 protein levels through targeted degradation, exhibits enhanced efficacy in the RS4;11 xenograft model relative to a nondegrading MDM2-p53 inhibitor MI-1061.