組織在住のCCR2-およびCCR2+心マクロファージは、心筋傷害後の単球の動員と運命の仕様を差次的に調整します

根拠：最近の進歩により、組織居住マクロファージの起源、複雑さ、機能が明らかになりました。しかし、組織の損傷または疾患の文脈では、多数の単球が心臓に浸透し、有害なリモデリングと心不全の病因に寄与すると考えられています。単球の動員と運命の仕様を調節するメカニズムを含む、心筋損傷後に心臓に補充された単球と単球由来のマクロファージの多様性についてはほとんど理解されていません。 目的：組織居住CCR2-（C-Cケモカイン受容体2）およびCCR2+マクロファージの明確なサブセットが、心筋損傷後の単球の動員と運命の仕様を調整するという仮説をテストしようとしました。 方法と結果：心筋細胞死の多数のマウスモデル（永久心筋梗塞、再灌流型心筋梗塞、およびジフテリア毒素心筋細胞アブレーション）で、マクロファージの存在状態のシフトがあり、ティッシュレシデントのマクロパイトのマクロピートの交換されているマクロファージの存在状態のシフトがあります。単球由来のマクロファージ。虚血再灌流損傷をモデル化するために合成性心臓移植を使用して、生体内2光子顕微鏡と組み合わせて補充された細胞集団と組織居住者を区別して、単球の補充が組織耐性心臓マクロパーマーの異なるサブセットによって差別的に調整されることを実証します。組織居住者のCCR2+マクロファージは、MYD88（骨髄分化一次応答88）依存性メカニズムを介して単球の動員を促進し、MCP（単球化学誘引性タンパク質）および単球動員の放出をもたらします。対照的に、組織居住CCR2マクロファージは単球の動員を阻害します。CD（分化のクラスター）169-DTR（ジフテリア毒素受容体）およびCCR2-DTRマウスを使用して、心筋梗塞前の組織居住CCR2-またはCCR2+マクロファージの選択的枯渇が、左脳室機能、心筋機能に左腹部の効果をもたらすことをさらに示します。改造、および単球の募集。最後に、単一細胞RNAシーケンスを使用して、組織居住の心臓マクロファージが単球の運命の仕様を示差的に指示することを示します。 結論：集合的に、これらの観察結果は、単球が最初に負傷した心臓に採用される機械的基礎を確立し、単球由来のマクロファージの不均一性に関する新しい洞察を提供します。

RATIONALE: Recent advancements have brought to light the origins, complexity, and functions of tissue-resident macrophages. However, in the context of tissue injury or disease, large numbers of monocytes infiltrate the heart and are thought to contribute to adverse remodeling and heart failure pathogenesis. Little is understood about the diversity of monocytes and monocyte-derived macrophages recruited to the heart after myocardial injury, including the mechanisms that regulate monocyte recruitment and fate specification. OBJECTIVE: We sought to test the hypothesis that distinct subsets of tissue-resident CCR2- (C-C chemokine receptor 2) and CCR2+ macrophages orchestrate monocyte recruitment and fate specification after myocardial injury. METHODS AND RESULTS: We reveal that in numerous mouse models of cardiomyocyte cell death (permanent myocardial infarction, reperfused myocardial infarction, and diphtheria toxin cardiomyocyte ablation), there is a shift in macrophage ontogeny whereby tissue-resident macrophages are predominately replaced by infiltrating monocytes and monocyte-derived macrophages. Using syngeneic cardiac transplantation to model ischemia-reperfusion injury and distinguish tissue-resident from recruited cell populations in combination with intravital 2-photon microscopy, we demonstrate that monocyte recruitment is differentially orchestrated by distinct subsets of tissue-resident cardiac macrophages. Tissue-resident CCR2+ macrophages promote monocyte recruitment through an MYD88 (myeloid differentiation primary response 88)-dependent mechanism that results in release of MCPs (monocyte chemoattractant proteins) and monocyte mobilization. In contrast, tissue-resident CCR2- macrophages inhibit monocyte recruitment. Using CD (cluster of differentiation) 169-DTR (diphtheria toxin receptor) and CCR2-DTR mice, we further show that selective depletion of either tissue-resident CCR2- or CCR2+ macrophages before myocardial infarction results in divergent effects on left ventricular function, myocardial remodeling, and monocyte recruitment. Finally, using single-cell RNA sequencing, we show that tissue-resident cardiac macrophages differentially instruct monocyte fate specification. CONCLUSIONS: Collectively, these observations establish the mechanistic basis by which monocytes are initially recruited to the injured heart and provide new insights into the heterogeneity of monocyte-derived macrophages.