アイゼンメンガー症候群の患者におけるマキテンタンの評価

背景：アイゼンメンガー症候群は、左から左へのシャントを伴う先天性心臓病関連の重度の肺高血圧症について説明しています。多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、16週間の第III相マエストロ研究（運動能力を回復するためのアイゼンメンガー症候群のマシテンタン）は、アイゼンメンガー症候群の患者におけるエンドセリン受容体拮抗薬マシテンタンの有効性と安全性を評価しました。 方法：12歳以上のアイゼンメンガー症候群の患者および世界保健機関の機能クラスIIIIは、16週間1日1回プラセボまたはマシテンタン10 mgに1：1をランダム化しました。複雑な心臓欠陥、ダウン症候群、バックグラウンドPAH療法の患者が適格でした。主要なエンドポイントは、6分間の徒歩距離でベースラインから16週目に変更されました。セカンダリエンドポイントには、世界保健機関の機能クラスのベースラインから16週目への変更が含まれていました。探索的エンドポイントには、ベースラインの割合として発現した治療の終了時に、NT-proBNP（N末端Pro-B型ナトリウム利尿ペプチド）が含まれていました。血行動態性質では、探索的エンドポイントには、ベースラインの割合として16週目の肺血管抵抗指数（PVRI）が含まれていました。 結果：2226人の患者（Macitentan N = 114;プラセボn = 112）が無作為化されました。ベースラインでは、患者の60％が世界保健機関の機能クラスIIに参加しており、27％がホスホジエステラーゼ型阻害剤を投与されていました。16週目では、6分間の徒歩距離でのベースラインからの平均変化は、マシテンタンおよびプラセボ群で18.3 mおよび19.7 mでした（最小二乗平均差、-4.7 m; 95％信頼限界（CL）、-22.8、13.5; p = 0.612）。世界保健機関の機能クラスは、マシテンタンおよびプラセボグループの患者の8.8％と14.3％でベースラインから16週に改善しました（オッズ比、0.53; 95％CL、0.23、1.24）。NT-proBNPレベルは、マシテンタンとプラセボ（幾何平均の比率、0.80; 95％CL、0.68、0.94の比率）とともに減少しました。血行動態性物質（n = 39人の患者）では、マシテンタンはプラセボ（幾何平均の比率、0.87; 95％CL、0.73、1.03）と比較してPVRIを減少させました。マシテンタン対プラセボの最も一般的な有害事象は、頭痛（11.4対4.5％）および上気道感染症（9.6対6.3％）でした。ヘモグロビンは、2 g/dL以上のベースラインから減少したのは、患者の8.9％に対して36.0％で発生しました。5人の患者（3人のマシテンタン; 2プラセボ）は、治療を早めに中止し、1人の患者が死亡しました（Macitentan Group）。 結論：マシテンタンは、アイゼンメンガー症候群の患者の運動能力のベースラインから16週目までの主要な変化点についてプラセボよりも優位性を示しませんでした。 臨床試験登録：url：https：//www.clinicaltrials.gov。一意の識別子：NCT01743001。

BACKGROUND: Eisenmenger syndrome describes congenital heart disease-associated severe pulmonary hypertension accompanied by right-to-left shunting. The multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, 16-week, phase III MAESTRO study (Macitentan in Eisenmenger Syndrome to Restore Exercise Capacity) evaluated the efficacy and safety of the endothelin receptor antagonist macitentan in patients with Eisenmenger syndrome. METHODS: Patients with Eisenmenger syndrome aged ≥12 years and in World Health Organization functional class II-III were randomized 1:1 to placebo or macitentan 10 mg once daily for 16 weeks. Patients with complex cardiac defects, Down syndrome and background PAH therapy were eligible. The primary end point was change from baseline to week 16 in 6-minute walk distance. Secondary end points included change from baseline to week 16 in World Health Organization functional class. Exploratory end points included NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) at end of treatment expressed as a percentage of baseline. In a hemodynamic substudy, exploratory end points included pulmonary vascular resistance index (PVRi) at week 16 as a percentage of baseline. RESULTS: Two hundred twenty six patients (macitentan n=114; placebo n=112) were randomized. At baseline, 60% of patients were in World Health Organization functional class II and 27% were receiving phosphodiesterase type-5 inhibitors. At week 16, the mean change from baseline in 6-minute walk distance was 18.3 m and 19.7 m in the macitentan and placebo groups (least-squares mean difference, -4.7 m; 95% confidence limit (CL), -22.8, 13.5; P=0.612). World Health Organization functional class improved from baseline to week 16 in 8.8% and 14.3% of patients in the macitentan and placebo groups (odds ratio, 0.53; 95% CL, 0.23, 1.24). NT-proBNP levels decreased with macitentan versus placebo (ratio of geometric means, 0.80; 95% CL, 0.68, 0.94). In the hemodynamic substudy (n=39 patients), macitentan decreased PVRi compared with placebo (ratio of geometric means, 0.87; 95% CL, 0.73, 1.03). The most common adverse events with macitentan versus placebo were headache (11.4 versus 4.5%) and upper respiratory tract infection (9.6 versus 6.3%); a hemoglobin decrease from baseline of ≥2 g/dL occurred in 36.0% versus 8.9% of patients. Five patients (3 macitentan; 2 placebo) prematurely discontinued treatment and 1 patient died (macitentan group). CONCLUSIONS: Macitentan did not show superiority over placebo on the primary end point of change from baseline to week 16 in exercise capacity in patients with Eisenmenger syndrome. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier: NCT01743001.