動的コントラスト強化MRIは、膵管腺癌のマウスモデルにおける間質指向療法に対する反応を検出します

目的：密な間質は、膵管腺癌（PDA）の薬剤耐性の根底にあり、間質指向の薬物の発生を動機付けています。私たちの目的は、腫瘍微小環境に敏感なイメージング方法であるFDA承認の方法を使用して、動的造影（DCE）MRIが間質指向薬に対する初期の反応を検出できるという概念をテストすることです。 実験設計：イメージング研究は、高脱閉乳反応を示す3つのマウスモデルで実施されました。遺伝子操作マウス（KPC）の常染色体PDA、合成マウスの矯正モデル、およびアシミコルマウスにおけるヒトPDAの異種移植モデルです。PDAの間質でヒアルロン（HA）を分解する研究薬であるPEGPH20（PEGVORHYOLURONIDASE ALFA）は、単独またはゲムシタビンと組み合わせて注入されました。 結果：PEGPH20の1回の注入後24時間、KTRANSは、毛細血管から毛細血管空間に単位量の単位量を測定するDCE-MRI由来のマーカーであり、矯正術のベースラインから56％と50％増加しましたそれぞれ異種移植腫瘍は、ビヒクルグループの4％および6％の減少と比較しています（両方ともp <0.05）。同様に、3回の組み合わせ治療の後、KPCマウスのKTRANは54％増加しましたが、ゲムシタビン単独で治療されたコントロールで4％減少しました（P <0.05）。一貫して、PEGPH20を1回注射した後、IHCによって評価された腫瘍HA含有量は3つのモデルすべてで大幅に減少しましたが、薬物送達（腫瘍のパクリタキセル蓄積で測定）は2.6倍増加しました。 結論：これらのデータは、DCE-MRIマーカーであるKtransが、間質指向の薬物に対する初期の反応を検出し、併用治療の持続的な効果を明らかにすることができることを実証しました（PEGPH20+ Gemcitabine）。

PURPOSE: The dense stroma underlies the drug resistance of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) and has motivated the development of stroma-directed drugs. Our objective is to test the concept that dynamic contrast-enhanced (DCE) MRI using FDA-approved contrast media, an imaging method sensitive to the tumor microenvironment, can detect early responses to stroma-directed drug. EXPERIMENTAL DESIGN: Imaging studies were performed in three mouse models exhibiting high desmoplastic reactions: the autochthonous PDA in genetically engineered mice (KPC), an orthotopic model in syngeneic mice, and a xenograft model of human PDA in athymic mice. An investigational drug, PEGPH20 (pegvorhyaluronidase alfa), which degrades hyaluronan (HA) in the stroma of PDA, was injected alone or in combination with gemcitabine. RESULTS: At 24 hours after a single injection of PEGPH20, Ktrans , a DCE-MRI-derived marker that measures how fast a unit volume of contrast media is transferred from capillaries to interstitial space, increased 56% and 50% from baseline in the orthotopic and xenograft tumors, respectively, compared with a 4% and 6% decrease in vehicle groups (both P < 0.05). Similarly, after three combined treatments, Ktrans in KPC mice increased 54%, whereas it decreased 4% in controls treated with gemcitabine alone (P < 0.05). Consistently, after a single injection of PEGPH20, tumor HA content assessed by IHC was reduced substantially in all three models while drug delivery (measured by paclitaxel accumulation in tumor) was increased by 2.6-fold. CONCLUSIONS: These data demonstrated a DCE-MRI marker, Ktrans , can detect early responses to stroma-directed drug and reveal the sustained effect of combination treatment (PEGPH20+ gemcitabine).