主要な繊毛を再吸収できないと、細胞の老化が誘発されます

オーロラキナーゼA（aurka）は、有糸分裂前の適切な原発性繊毛分解のために必要です。カベオリン-1発現の枯渇は、オーロラキナーゼAのプロテアソーム依存性分解を介して一次繊毛形成を促進し、ヒト線維芽細胞の早期老化を誘導することがわかりました。繊毛形成に不可欠なタンパク質であるフラゲラ輸送-88のダウンレギュレーションは、カベオリン-1の枯渇によって誘発される早期老化を阻害します。これらの発見を支持して、我々は、アウルカの薬理学的阻害剤であるアリセルティブが、細胞の成長を不可逆的に阻止することにより、一次繊毛形成と細胞老化を引き起こすことを示しました。一次繊毛形成の抑制は、アリセルテブによって誘導される細胞の老化を制限します。主要な繊毛は、中心小体を解放して中心体を形成するために分解しなければなりません。これは、有糸分裂紡錘体アセンブリと細胞分裂に必要な構造です。一次繊毛を形成するために中心小体の使用が中心体形成と有糸分裂紡錘体アセンブリをブロックし、細胞老化がアウルカの阻害によって引き起こされる細胞の有糸分裂の完了を防ぐことを示しました。また、酸化ストレスや紫外線などの他の老化誘導刺激によって細胞の老化が促進されると、アウルカがダウンレギュレートされ、一次繊毛形成が強化されることがわかりました。したがって、我々は、アウルカ機能の障害は、一次繊毛の再吸収を防ぐことにより、早期老化を誘発することを提案します。これは、中心体および有糸分裂紡錘体形成を阻害し、その結果、有糸分裂の完了を防ぐことを提案します。私たちの研究は、細胞が初代繊毛を微小管ベースの細胞器官である早産の発達、機能的および病理学的に関連する細胞状態の発達に因果関係があることを因果的に結び付けています。F.主要な繊毛を再吸収できないと、細胞の老化が誘発されます。

Aurora kinase A (AURKA) is necessary for proper primary cilium disassembly before mitosis. We found that depletion of caveolin-1 expression promotes primary cilia formation through the proteasomal-dependent degradation of aurora kinase A and induces premature senescence in human fibroblasts. Down-regulation of intraflagellar transport-88, a protein essential for ciliogenesis, inhibits premature senescence induced by the depletion of caveolin-1. In support of these findings, we showed that alisertib, a pharmacological inhibitor of AURKA, causes primary cilia formation and cellular senescence by irreversibly arresting cell growth. Suppression of primary cilia formation limits cellular senescence induced by alisertib. The primary cilium must be disassembled to free its centriole to form the centrosome, a necessary structure for mitotic spindle assembly and cell division. We showed that the use of the centriole to form primary cilia blocks centrosome formation and mitotic spindle assembly and prevents the completion of mitosis in cells in which cellular senescence is caused by the inhibition of AURKA. We also found that AURKA is down-regulated and primary cilia formation is enhanced when cellular senescence is promoted by other senescence-inducing stimuli, such as oxidative stress and UV light. Thus, we propose that impaired AURKA function induces premature senescence by preventing reabsorption of the primary cilium, which inhibits centrosome and mitotic spindle formation and consequently prevents the completion of mitosis. Our study causally links the inability of the cell to disassemble the primary cilium, a microtubule-based cellular organelle, to the development of premature senescence, a functionally and pathologically relevant cellular state.-Jeffries, E. P., Di Filippo, M., Galbiati, F. Failure to reabsorb the primary cilium induces cellular senescence.