マウスにおけるMPTPとロテノン神経毒性の機構的比較

パーキンソン病（PD）の動物モデルは、PDの病因と新しい治療アプローチのスクリーニングを理解するのに非常に役立ちます。1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）およびロテノンは、実験的PDモデルの開発に使用される一般的な神経毒素であり、両方ともミトコンドリアの複合体Iを阻害します。これは、PDのドーパミン作動性神経変性の機器メカニズムであると考えられています。この研究では、マウスをMPTP（30 mg/kg/日）またはロテノン（2.5 mg/kg/日）で1週間治療し、これらの毒素の神経毒性効果を比較しました。MPTPは、ドーパミン作動性ニューロンの喪失、線条体ドーパミンの枯渇、nigrostriatal経路におけるグリア細胞の活性化、および行動障害によって示されるように、主体と線条体の両方でドーパミン作動性病変を明らかに生成しました。対照的に、ロテノン治療はnigrostriatal経路で有意な神経損傷を示さなかったが、それは海馬でのみ神経変性とグリア活性化を引き起こした。MPTPは、海馬にそのような有害な効果を示さず、MPTPよりも海馬のロテノンに対するより高い感受性を示唆しています。興味深いことに、ロテノンは、神経栄養因子とその下流のPI3K-AKT経路のアップレギュレーションと、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化を引き起こしました。これらの結果は、MPTP誘発性ドーパミン作動性神経毒性がロテノン毒性と比較してより急性および特異的であり、ロテノンで治療された脳における代償性脳由来の神経栄養因子（BDNF）誘導とAMPK活性化が神経損傷を抑制する可能性があることを示唆しています。

Animal models for Parkinson's disease (PD) are very useful in understanding the pathogenesis of PD and screening for new therapeutic approaches. 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine (MPTP) and rotenone are common neurotoxins used for the development of experimental PD models, and both inhibit complex I of mitochondria; this is thought to be an instrumental mechanism for dopaminergic neurodegeneration in PD. In this study, we treated mice with MPTP (30 mg/kg/day) or rotenone (2.5 mg/kg/day) for 1 week and compared the neurotoxic effects of these toxins. MPTP clearly produced dopaminergic lesions in both the substantia nigra and the striatum as shown by loss of dopaminergic neurons, depletion of striatal dopamine, activation of glial cells in the nigrostriatal pathway and behavioral impairment. In contrast, rotenone treatment did not show any significant neuronal injury in the nigrostriatal pathway, but it caused neurodegeneration and glial activation only in the hippocampus. MPTP showed no such deleterious effects in the hippocampus suggesting the higher susceptibility of the hippocampus to rotenone than to MPTP. Interestingly, rotenone caused upregulation of the neurotrophic factors and their downstream PI3K-Akt pathway along with adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activation. These results suggest that MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity is more acute and specific in comparison to rotenone toxicity, and compensatory brain-derived neurotrophic factor (BDNF) induction and AMPK activation in the rotenone-treated brain might suppress the neuronal injury.