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転移関連肺腺癌転写産物（MALAT1）は、脳卒中後の血液脳関門（BBB）を保護するために寄与する長い非コードRNAです。MALAT1をアップレギュレートし、天然産物であるポリダチン（PD）に焦点を当てる可能性のある候補として焦点を当てる可能性のある小分子を検索しました。PDは、ラット脳微小血管内皮細胞におけるMALAT1遺伝子発現を促進し、酸素およびグルコース剥離（OGD）後の細胞毒性とアポトーシスを減少させました。これらの効果は、炎症因子の減少とBBBマーカーの発現の増強と相関していました。MALAT1サイレンシング後に反対の変化を発見しました。C/EBPβはPDを介したMALAT1発現の重要な転写因子であると判断しました。PPARγ活性は、そのコアクチベーターPGC-1αおよび転写因子CREBを介したMALAT1保護効果に関与しています。これは、PDがMALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγシグナル伝達経路を活性化して、内皮細胞を虚血から保護することを示唆しています。一過性中大脳動脈閉塞（TMCAO）によって脳虚血にさらされたラットへのPD投与は、脳梗塞量と脳の炎症、保護された脳血管内皮細胞およびBBBの完全性を減少させました。これらの効果は、MALAT1、C/EBPβ、およびPGC-1αの発現の増加と相関していました。我々の結果は、PDの有益な効果がC/EBPβ/MALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγ経路に関与していることを強く示唆しており、脳虚血性脳卒中の新しい治療戦略を提供する可能性があります。
転移関連肺腺癌転写産物（MALAT1）は、脳卒中後の血液脳関門（BBB）を保護するために寄与する長い非コードRNAです。MALAT1をアップレギュレートし、天然産物であるポリダチン（PD）に焦点を当てる可能性のある候補として焦点を当てる可能性のある小分子を検索しました。PDは、ラット脳微小血管内皮細胞におけるMALAT1遺伝子発現を促進し、酸素およびグルコース剥離（OGD）後の細胞毒性とアポトーシスを減少させました。これらの効果は、炎症因子の減少とBBBマーカーの発現の増強と相関していました。MALAT1サイレンシング後に反対の変化を発見しました。C/EBPβはPDを介したMALAT1発現の重要な転写因子であると判断しました。PPARγ活性は、そのコアクチベーターPGC-1αおよび転写因子CREBを介したMALAT1保護効果に関与しています。これは、PDがMALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγシグナル伝達経路を活性化して、内皮細胞を虚血から保護することを示唆しています。一過性中大脳動脈閉塞（TMCAO）によって脳虚血にさらされたラットへのPD投与は、脳梗塞量と脳の炎症、保護された脳血管内皮細胞およびBBBの完全性を減少させました。これらの効果は、MALAT1、C/EBPβ、およびPGC-1αの発現の増加と相関していました。我々の結果は、PDの有益な効果がC/EBPβ/MALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγ経路に関与していることを強く示唆しており、脳虚血性脳卒中の新しい治療戦略を提供する可能性があります。
Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1) is a long non-coding RNA contributing to protect the blood-brain barrier (BBB) after stroke. We searched for small molecules that may up-regulate MALAT1 and focused on polydatin (PD), a natural product, as a possible candidate. PD enhanced MALAT1 gene expression in rat brain microvascular endothelial cells, reducing cell toxicity and apoptosis after oxygen and glucose deprivation (OGD). These effects correlated with reduction of inflammatory factors and enhancement of expression of BBB markers. We found opposite changes after MALAT1 silencing. We determined that C/EBPβ is a key transcription factor for PD-mediated MALAT1 expression. PPARγ activity is involved in MALAT1 protective effects through its coactivator PGC-1α and the transcription factor CREB. This suggests that PD activates the MALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγ signaling pathway to protect endothelial cells against ischemia. PD administration to rats subjected to brain ischemia by transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) reduced cerebral infarct volume and brain inflammation, protected cerebrovascular endothelial cells and BBB integrity. These effects correlated with increased expression of MALAT1, C/EBPβ, and PGC-1α. Our results strongly suggest that the beneficial effects of PD involve the C/EBPβ/MALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγ pathway, which may provide a novel therapeutic strategy for brain ischemic stroke.
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