TH22細胞は、関節リウマチにおけるIL-22の産生を介して破骨細胞分化を促進します

Tヘルパー（TH）細胞は、機能的に異なるサブセットに分化し、関節リウマチ（RA）などの炎症性および自己免疫疾患において極めて重要な役割を果たすことができます。TH22細胞は、インターロイキン（IL）-22の新しいサブセット分泌式として特定されています。RA患者の滑液中のIL-22のレベルの上昇が報告されましたが、その病理学的役割は不明のままです。ここでは、IL-22がCD3+CD4+CC-Chemokine受容体（CCR）4+CCR6+CCR10+細胞から特徴的に生成され、IL-22の産生の能力が他のTHサブセットとサブセットの産生を著しく超えていることを実証しました。それにより、Th22細胞に指定されました。TH22細胞は、腫瘍壊死因子-α、IL-6、およびIL-1βによる刺激によって効率的に誘導されました。TH22細胞は、活性RA患者の滑球組織に著しく浸潤しましたが、変形性関節症（OA）の患者ではありませんでした。CCR4、CCR6、およびCCR10のケモカインリガンドであるCCL17、CCL20、およびCCL28は、OAと比較してRA滑膜組織でそれぞれ豊富に発現しました。in vitroトランスウェル移動アッセイにより、TH22細胞はCCL28に効率的に移動しました。マクロファージコロニー刺激因子の存在下で単球と核因子（NF）-κBリガンドの受容体活性化因子を存在する末梢血から分類されたTh22細胞の共培養物は、TH1細胞またはTh17のいずれかよりも効率的に破骨細胞形成を誘導しましたセル。さらに、IL-22は、CD14+単球における活性化T細胞C1発現の核因子因子を促進することにより、破骨細胞分化を著しく増強しました。反対に、培養にIFN-γを添加すると破骨細胞の数が大幅に減少しましたが、IL-17にはわずかな効果がありました。IL-22中和抗体は、CD14+単球を伴うTH22細胞の共培養における破骨細胞形成を阻害しました。集合的に、結果は、ケモカイン受容体CCR4、CCR6、およびCCR10を共発現するTh22細胞が組織の移動の強い効力を持ち、CCL28などのリガンドが高度に発現する炎症滑膜組織に蓄積することを示しました。したがって、TH22細胞は、IL-22の産生を通じて破骨細胞分化を促進する能力を持ち、したがってRA患者の骨破壊に極めて重要な役割を果たす。

T helper (Th) cells can differentiate into functionally distinct subsets and play a pivotal role in inflammatory and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Th22 cells have been identified as a new subset secreting interleukin (IL)-22. Although elevated levels of IL-22 in the synovial fluids of RA patients were reported, its pathological roles remain unclear. Here, we demonstrated that IL-22 was characteristically produced from CD3+CD4+CC-chemokine receptor (CCR)4+CCR6+CCR10+ cells and their ability of the production of IL-22 markedly exceeded that of other Th subsets and the subset, thereby, designated Th22 cells. Th22 cells were efficiently induced by the stimulation with tumor necrosis factor-α, IL-6, and IL-1β. Th22 cells were markedly infiltrated in synovial tissue in patients with active RA, but not in patients with osteoarthritis (OA). CCL17, CCL20, and CCL28, which are chemokine ligands of CCR4, CCR6, and CCR10, respectively, were abundantly expressed in RA synovial tissue compared to OA. By in vitro Trans-well migration assay, Th22 cells efficiently migrated toward CCL28. Co-culture of Th22 cells, which were sorted from peripheral blood, with monocytes in the presence of macrophage colony-stimulating factor and receptor activator of nuclear factor (NF)-κB ligand induced osteoclasts formation more efficiently than that of either Th1 cells or Th17 cells. Furthermore, IL-22 markedly augmented osteoclast differentiation by promoting nuclear factor of activated T cells c1 expression in CD14+ monocytes. Contrarily, the addition of IFN-γ to the culture significantly decreased osteoclasts number, whereas IL-17 had marginal effects. IL-22 neutralizing antibody inhibited osteoclast formation in the co-culture of Th22 cells with CD14+ monocytes. Collectively, the results indicated that Th22 cells, which co-express chemokine receptors CCR4, CCR6, and CCR10, possess strong potency of tissue migration and accumulate into inflamed synovial tissues where the ligands such as CCL28 are highly expressed. Thus, Th22 cells have the capacity to promote osteoclast differentiation through production of IL-22 and thus play a pivotal role in bone destruction in patients with RA.