CTLA-4およびTIM-3経路の封鎖は、脱落膜CD4+T細胞によってサイトカインプロファイルの変化により胎児の喪失を誘発します

ヒト感染症および癌における免疫チェックポイント遮断療法の単一および/または併用の使用は、急速に拡大しています。初期の努力にもかかわらず、一部の集団における免疫チェックポイント遮断の安全性と有効性については、かなりの不確実性が残っています。細胞毒性T-リンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）およびT細胞免疫グロブリンムチン-3（TIM-3）は、T細胞の主要な標的共阻害受容体です。ここで、動物研究では、CTLA-4-またはTIM-3ブロッキング抗体のいずれかによる治療により、脱落膜CD4+T（DCD4+T）細胞によるサイトカインプロファイルの変化による胎児の喪失に対する感受性が高まることが示されました。CTLA-4およびTIM-3経路は、DCD4+T細胞の機能を調節することにより、母体胎児の耐性を維持する上で重要な役割を果たすように見えました。さらに、DCTLA-4+TIM-3+CD4+T細胞の数と機能の異常は流産と関連していた。これらの発見は、DCD4+T細胞機能の調節と正常な妊娠の維持におけるCTLA-4およびTIM-3経路の重要な役割を強調しました。また、私たちの研究は、現実世界の臨床ケアにおける免疫チェックポイント遮断療法を選択する際に、生殖安全性を慎重に検討することの重要性を強調しました。

The single and/or combination use of immune checkpoint blockade therapies in human infectious diseases and cancer are rapidly expanding. Despite early efforts, substantial uncertainty remains about the safety and efficacy of immune checkpoint blockade in some populations. Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and T-cell immunoglobulin mucin-3 (Tim-3) are the major targetable co-inhibitory receptors on T cells. Here we showed that in animal studies, treatment with either CTLA-4- or Tim-3-blocking antibody caused greater susceptibility to fetal loss with altered cytokine profiles by decidual CD4+T (dCD4+T) cells. CTLA-4 and Tim-3 pathways appeared to play key roles in maintaining maternal-fetal tolerance by regulating the function of dCD4+T cells. In addition, the abnormality in number and functionality of dCTLA-4+Tim-3+CD4+T cells was associated with miscarriage. These findings underscored the important roles of the CTLA-4 and Tim-3 pathways in regulating dCD4+T cells function and maintaining normal pregnancy. Our study also emphasized the importance of careful consideration of reproductive safety when choosing immune checkpoint blockade therapies in real world clinical care.