ヒトスクアレンエポキシダーゼの触媒ドメインの構造と阻害メカニズム

スクアレンモノオキシゲナーゼとしても知られるスクアレンエポキシダーゼ（SQLE）は、コレステロール生合成の重要なステップであるSqualeneの2,3（S）-oxidosqualeneへの立体特異的変換を触媒します。SQLE阻害は、高コレステス血症、癌、および真菌感染症の治療を標的としています。しかし、構造機能の理解の欠如は、その阻害剤のさらなる進行を妨げています。小分子阻害剤（2.3Åおよび2.5Å）のヒトSQLE触媒ドメインの最初の3次元高解像度結晶構造を決定しました。その非ガンド状態（3.0Å）との比較により、阻害剤結合時の立体構造再配置が明らかになり、既知の構造活性関係のより深い解釈が可能になります。ヒトSQLE構造を使用して、真菌SQLEを標的とする承認されたエージェントであるテルビナフィンの特異性をさらに理解し、クリニックで遭遇したテルビナフィン耐性変異体に関する構造的洞察を提供します。まとめて、これらの発見は、SQLEによって触媒されたエポキシ化反応の特異性の構造的基礎を解明し、次世代阻害剤のさらなる合理的な発達を可能にします。

Squalene epoxidase (SQLE), also known as squalene monooxygenase, catalyzes the stereospecific conversion of squalene to 2,3(S)-oxidosqualene, a key step in cholesterol biosynthesis. SQLE inhibition is targeted for the treatment of hypercholesteremia, cancer, and fungal infections. However, lack of structure-function understanding has hindered further progression of its inhibitors. We have determined the first three-dimensional high-resolution crystal structures of human SQLE catalytic domain with small molecule inhibitors (2.3 Å and 2.5 Å). Comparison with its unliganded state (3.0 Å) reveals conformational rearrangements upon inhibitor binding, thus allowing deeper interpretation of known structure-activity relationships. We use the human SQLE structure to further understand the specificity of terbinafine, an approved agent targeting fungal SQLE, and to provide the structural insights into terbinafine-resistant mutants encountered in the clinic. Collectively, these findings elucidate the structural basis for the specificity of the epoxidation reaction catalyzed by SQLE and enable further rational development of next-generation inhibitors.