多様な化合物化合物標的熱水素原虫形質原形質原形質膜脂質恒常性

脂質の恒常性は、生命の維持に不可欠です。我々は以前、Saponin感受性によって評価されるように、寄生虫血漿膜内でPFATP4の阻害を介して寄生虫Na+ホメオスタシスの破壊により、コレステロールが上昇することを報告した。寄生虫Na+恒常性を標的とする多くの化合物が示されています。マラリアと病原体の箱から800の化合物をスクリーニングして、寄生虫血漿膜脂質恒常性を破壊する化学型を特定しました。ここでは、寄生虫Na+恒常性を破壊する化合物がサポニン感受性を誘発したことを示しています。これは、寄生虫の脂質恒常性の破壊の兆候です。驚くべきことに、Na+恒常性の破壊とは無関係に原形質膜脂質組成を変化させる13の化合物が確認されました。さらなる研究では、これらの化合物が熱帯熱マラリア原虫ニーマンピック型C1関連（PFNCR1）タンパク質を標的とすることが示唆されており、これは原形質膜脂質組成の維持に関与すると仮定されています。PFNCR1は、PFATP4と同様に、創薬の可能性を秘めた複数の化学型によって標的にされているようです。

Lipid homeostasis is essential to the maintenance of life. We previously reported that disruptions of the parasite Na+ homeostasis via inhibition of PfATP4 resulted in elevated cholesterol within the parasite plasma membrane as assessed by saponin sensitivity. A large number of compounds have been shown to target the parasite Na+ homeostasis. We screened 800 compounds from the Malaria and Pathogen Boxes to identify chemotypes that disrupted the parasite plasma membrane lipid homeostasis. Here, we show that the compounds disrupting parasite Na+ homeostasis also induced saponin sensitivity, an indication of parasite lipid homeostasis disruption. Remarkably, 13 compounds were identified that altered the plasma membrane lipid composition independently of the Na+ homeostasis disruption. Further studies suggest that these compounds target the Plasmodium falciparum Niemann-Pick type C1-related (PfNCR1) protein, which is hypothesized to be involved in maintaining plasma membrane lipid composition. PfNCR1, like PfATP4, appears to be targeted by multiple chemotypes with the potential for drug discovery.