ラットのベイ94-9027で使用される60 kDaポリエチレングリコールの薬物動態、排泄、分布、および代謝

ポリエチレングリコール（PEG）分子とのタンパク質の共有結合は、偶発性VIII（FVIII）産物を含む多くの生物療法の半減期を拡張するための貴重なツールです。血液症患者を治療するための患者を治療するためのPEGは低い毒性、大きなPEG分子の蓄積（20-30KDA）です。したがって、生物療法で使用されるPEG分子に十分な排泄プロセスが存在するかどうかを判断することが重要です。Bay 94-9027は、60 kDa（分岐：デュアル30 kDa）PEG分子の追加により変更された拡張半分のLIFE FVIII製品です。Bay 1025662は、ベイ94-9027のペギル化に使用される60 kDaペグ部分です。この研究では、患者の推定60 kDA PEG PK特性を予測するために、ラットのベイ1025662の薬物動態（PK）特性、分布、および排泄を調査しました。湾1025662の単一の11 mg/kg静脈内投与後の雄ラットの血漿濃度（ベイ94-9027治療の30年間の患者の累積PEG-60曝露に近似）は、114-336H後の投与の間に119H（5日間）の初期半減期とともに減少しました。放射標識ベイ1025662（[Prop-14C] Bay 1025662）を使用した単回投与量バランス研究では、放射能の30.4％が1週間以内に排泄され、168日目までに79.1％（主に尿）が排出されたことが示されました。放射能除去の末端半減期は、血液と血漿で約24日であり、168日目までの他の臓器の大部分で31〜68日でした。168日目の実験の終わりに除去はほぼ完了しました。動物の体内には、残留放射能の約4％のみが存在していました。組織に対する放射能の不可逆的な結合はなく、血液脳関門の浸透もありませんでした。これらの結果に基づいて、ベイ94-9027で治療された患者では60 kDa PEGの非常に低い定常状態濃度が予測され、これらの予測の妥当性は、予防のためにBAY 94-9027を投与されたほぼすべての179人の患者がPLASMAで検出不能なPEGを5年間で検出できなかった臨床研究によってサポートされました。検出可能なPEGレベルのある人は、予測範囲内で濃度を示しました。これらの前臨床および臨床的観察の組み合わせは、ベイ94-9027で使用されているPEG-60部分などの高分子量PEGに排泄プロセスが整っていることを示唆しています。

The covalent binding of proteins with polyethylene glycol (PEG) molecules is a valuable tool to extend the half-life of many biotherapeutics, including factor VIII (FVIII) products to treat patients with haemophilia A. Although PEG has low toxicity, accumulation of large PEG molecules (>20-30 kDa) with long-term exposure is a potential concern. Thus, it is important to determine whether sufficient excretion processes exist for PEG molecules used in biotherapeutics. BAY 94-9027 is an extended-half-life FVIII product modified through addition of a 60-kDa (branched: dual 30-kDa) PEG molecule. BAY 1025662 is the 60-kDa PEG moiety used for PEGylation of BAY 94-9027. This study investigated the pharmacokinetic (PK) properties, distribution, and excretion of BAY 1025662 in rats in order to predict estimated 60-kDa PEG PK properties in patients. Plasma concentrations in male rats after a single 11-mg/kg intravenous dose of BAY 1025662 (approximating the cumulative PEG-60 exposure in patients during 30 years of BAY 94-9027 treatment) decreased with an initial half-life of 119 h (5 days) in the interval of 114-336 h post administration. Single-dose mass balance studies using radiolabeled BAY 1025662 ([prop-14C]BAY 1025662) showed that 30.4% of radioactivity was excreted within 1 week and 79.1% by Day 168 (primarily in urine). The terminal half-life of radioactivity elimination was approximately 24 days in blood and plasma and was 31-68 days in the majority of other organs up to Day 168. Elimination was nearly complete at the end of the experiment on Day 168; only ~4% of residual radioactivity was present in the animal body. There was no irreversible binding of radioactivity to any tissues and no penetration of the blood-brain barrier. Based on these results, very low steady-state concentrations of 60-kDa PEG were predicted in patients treated with BAY 94-9027, and the validity of these predictions was supported by clinical studies in which almost all 179 patients receiving BAY 94-9027 for prophylaxis had undetectable PEG in plasma for up to >5 years; those with detectable PEG levels demonstrated concentrations within the predicted range. These combined preclinical and clinical observations suggest that excretion processes are in place for high-molecular-weight PEGs such as the PEG-60 moiety used in BAY 94-9027.