自殺未遂との遺伝的関連性の重症度と大うつ病との遺伝的重複

2015年、世界中で自殺により80万人が死亡しました。自殺による死亡ごとに、25人もの自殺未遂があり、致命的ではない場合でも重傷を負う可能性があります。罹患率と死亡率へのこの大きな影響にもかかわらず、自殺未遂に対する遺伝的影響はあまり理解されていません。遺伝的影響を調査するために、自殺未遂の重症度のゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施しました。発見GWASは、ヨーロッパ系アメリカ人（EAS、n = 2,439）およびアフリカ系アメリカ人（AAS、n = 3,881）のイェールペンサンプルコホートで行われました。遺伝子LDHB（RS1677091、P = 1.07×10-8）の近くでEASで1つのゲノム全体の重要な（GWS）シグナルとAASの3つのGWS関連：染色体のARNTL2（RS683813、P = 2.07×10-8）、Yale-Penn Discoveryサンプルの染色体15（RS72740082、P = 2.36×10-8）、および染色体18（RS11876255、P = 4.61×10-8）のFAH。完全に独立した陸軍星コホートで限られた複製分析を実施しました。RS1677091ラテン系アメリカ人で複製されました（LAT、P = 6.52×10-3）。FAH RS72740082（RS72740088; R2 = 0.68）のLDのバリアントをAASで複製しました（STARRS AA P = 5.23×10-3; AAメタ、1.51×10-9）。トランスポピュレーションメタ分析のために組み合わせると、最終的なサンプルサイズにはn = 20,153個の個人が含まれていました。最後に、大きなGWAS（R2 = 0.007、P = 6.42×10-5）からの多遺伝子リスクスコアを使用して、大うつ病性障害（MDD）と有意な遺伝的重複を発見しました。私たちの知る限り、これは自殺未遂の重症度の最初のGWAです。嫌気性エネルギー生産（LDHB）、概日時計調節（ARNTL2）、およびチロシン（FAH）の異化に関与する遺伝子の近くでGWS関連を特定しました。これらの発見は、自殺未遂の重症度の遺伝的危険因子の証拠を提供し、関与する分子メカニズムに関する新しい情報を提供します。

In 2015, ~800,000 people died by suicide worldwide. For every death by suicide there are as many as 25 suicide attempts, which can result in serious injury even when not fatal. Despite this large impact on morbidity and mortality, the genetic influences on suicide attempt are poorly understood. We performed a genome-wide association study (GWAS) of severity of suicide attempts to investigate genetic influences. A discovery GWAS was performed in Yale-Penn sample cohorts of European Americans (EAs, n = 2,439) and African Americans (AAs, n = 3,881). We found one genome-wide significant (GWS) signal in EAs near the gene LDHB (rs1677091, p = 1.07 × 10-8) and three GWS associations in AAs: ARNTL2 on chromosome 12 (rs683813, p = 2.07 × 10-8), FAH on chromosome 15 (rs72740082, p = 2.36 × 10-8), and on chromosome 18 (rs11876255, p = 4.61 × 10-8) in the Yale-Penn discovery sample. We conducted a limited replication analysis in the completely independent Army-STARRS cohorts. rs1677091 replicated in Latinos (LAT, p = 6.52 × 10-3). A variant in LD with FAH rs72740082 (rs72740088; r2 = 0.68) was replicated in AAs (STARRS AA p = 5.23 × 10-3; AA meta, 1.51 × 10-9). When combined for a trans-population meta-analysis, the final sample size included n = 20,153 individuals. Finally, we found significant genetic overlap with major depressive disorder (MDD) using polygenic risk scores from a large GWAS (r2 = 0.007, p = 6.42 × 10-5). To our knowledge, this is the first GWAS of suicide attempt severity. We identified GWS associations near genes involved in anaerobic energy production (LDHB), circadian clock regulation (ARNTL2), and catabolism of tyrosine (FAH). These findings provide evidence of genetic risk factors for suicide attempt severity, providing new information regarding the molecular mechanisms involved.