再発性または難治性急性骨髄性白血病患者における連続静脈内注入により投与されたDFP-10917の第1/2フェーズ研究

背景：デオキシシチジンヌクレオシド類似体であるDFP-10917は、低用量で長期間投与されると白血病細胞死をもたらす独自の作用メカニズムを持っています。現在の第1相1/2の研究では、7日間または14日間の連続静脈内注入が投与されたDFP-10917の安全性、最大許容量、および耐衝撃性の急性骨髄性白血病（AML）の患者における14日連続静脈内注入の証拠を調査しました。 方法：研究のフェーズ1用量エスカレーション部分では、患者に7日間の連続静脈内注入に加えて21日間の休憩（ステージ1）または14日間の連続静脈内注入と14日間の休息（ステージ2）を患者に投与されました（ステージ2）。フェーズ1の主な目的は、DFP-10917の最大耐量、フェーズ2用量、および線量制限毒性（DLT）を決定することでした。フェーズ2の主な目的は、完全な応答（CR）、血小板回復なし（CRP）、CR、不完全な血液回復（CRI）または部分反応を使用して、DFP-10917の全体的な応答率を評価することでした。 結果：フェーズ1のステージ1（7日間の連続静脈内注入としての4〜35 mg /m2 /日）では、35 mg /m2 /日の用量でグレード3の下痢のDLTが発生しました。フェーズ1のステージ2では、14日間の連続静脈内注入として10 mg /m2 /日の用量が、長期にわたる低細胞性、腹痛、下痢、および嘔吐のDLTをもたらしました。14日間の連続静脈内注入としての6 mg /m2 /日の用量は十分に許容されていることがわかり、第2相（n = 29）の患者の反応率は20.7％CR、3.4％CRPでした。、および24.1％CRI。全体的な回答率は48.3％（95％信頼区間、29.4％-67.5％）でした。 結論：6 mg /m2 /日の用量での14日間の連続静脈内注入としてのDFP-10917は安全に投与でき、再発または耐衝撃性AMLの患者に効果的であると思われます。早期または耐火性のAML設定におけるDFP-10917単剤療法と標準ケアを比較するフェーズ3調査が必要です。

BACKGROUND: DFP-10917, a deoxycytidine nucleoside analogue, has a unique mechanism of action resulting in leukemic cell death when administered for prolonged periods at low doses. The current phase 1/2 study investigated the safety, maximum tolerated dose, and evidence of antileukemic activity for DFP-10917 administered by 7-day or 14-day continuous intravenous infusion in patients with recurrent or refractory acute myeloid leukemia (AML). METHODS: In the phase 1 dose escalation portion of the study, patients were administered DFP-10917 by 7-day continuous intravenous infusion plus 21-day rest (stage 1) or 14-day continuous intravenous infusion plus 14-day rest (stage 2). The primary objectives of phase 1 were to determine the maximum tolerated dose, the phase 2 dose, and the dose-limiting toxicities (DLTs) of DFP-10917. The primary objectives of phase 2 were to evaluate the overall response rate of DFP-10917 using complete response (CR), CR without platelet recovery (CRp), CR with incomplete blood count recovery (CRi) or partial response. RESULTS: In stage 1 of phase 1 (4-35 mg/m2 /day as a 7-day continuous intravenous infusion), a DLT of grade 3 diarrhea occurred at a dose of 35 mg/m2 /day. In stage 2 of phase 1, a dose of 10 mg/m2 /day as a 14-day continuous intravenous infusion resulted in DLTs of prolonged hypocellularity, abdominal pain, diarrhea, and vomiting. The dose of 6 mg/m2 /day as a 14-day continuous intravenous infusion was found to be well tolerated and was selected for phase 2. Response rates in patients in phase 2 (N = 29) were 20.7% CR, 3.4% CRp, and 24.1% CRi. The overall response rate was 48.3% (95% confidence interval, 29.4%-67.5%). CONCLUSIONS: DFP-10917 as a 14-day continuous intravenous infusion at a dose of 6 mg/m2 /day can be administered safely and appears to be effective in patients with recurrent or refractory AML. A phase 3 investigation comparing DFP-10917 monotherapy versus standard of care in an early recurrent or refractory AML setting is warranted.